miniatura|Estructura terciària d'una proteïna major urinària de ratolí. La proteïna té vuit làmines beta (color groc) agrupades en un barril beta obert en un extrem, amb dues hèlix alfa (color vermell) en els extrems amino i carboxil Les proteïnes urinàries majors o proteïnes urinàries principals (MUP, de l'anglès Major urinary proteins), també conegudes amb el nom de α2u-globulines, són una subfamília de proteïnes que es troben en abundància en l'orina i altres secrecions de molts animals. Pertanyen a la família de les lipocalines. Les MUP són detectades per un animal receptor, gràcies al seu òrgan vomeronasal. D'aquesta manera pot obtenir informació específica de l'animal donador. Les MUP estan codificades per un grup de gens localitzats un al costat de l'altre en un únic tram d'àcid desoxiribonucleic, que pot variar en nombre segons l'espècie: des de 21 gens funcionals en ratolins fins a cap en els humans (en aquest cas, la informació és codificada per un pseudogen). Les proteïnes MUP tenen una forma característica de barril beta amb hèlix alfa als extrems i canvien la seva conformació segons el model de Koshland per estabilitzar l'enllaç proteïna-substrat.
Aquestes proteïnes van ser descobertes en rosegadors el 1932 per Thomas Addis, mentre estudiava la causa de la proteïnúria. Són al·lergògens humans en potència, en gran part causa de moltes al·lèrgies a animals, com ara al·lèrgies a gats, cavalls i rosegadors. La seva funció endògena és desconeguda, però es creu que pot estar implicada en la regulació de la despesa energètica. No obstant això, com a proteïnes de secreció tenen un paper molt important en la comunicació química entre animals; funcionant com a transportadors de feromones i estabilitzadors en rosegadors i porcs. Les proteïnes urinàries majors també poden actuar com a feromones per elles mateixes. S'ha demostrat que quan actuen com a feromones promouen l'agressivitat entre ratolins mascles, i una MUP específica trobada en l'orina dels ratolins mascles provoca atracció sexual en les femelles. Les MUP també poden funcionar com a senyals entre diferents espècies: davant les MUP produïdes pels depredadors naturals dels ratolins, com els gats i les rates, aquests mostren una resposta instintiva de por.
Estudis realitzats miniatura|Les MUP dels ratolins de laboratori no presenten variabilitat Els humans que gaudeixen de bona salut pràcticament no excreten proteïnes en l'orina. Això implica que des de 1827 metges i científics s'hagin interessat en la proteïnúria, l'excés de proteïnes en l'orina dels humans, com a indicador de malalties renals.Posteriorment aquesta malaltia serà reconeguda com a malaltia de Bright fent referència al seu descobridor Richard Bright Comper WD, Hilliard LM, Nikolic-Paterson DJ, Russo LM (December 2008). "Disease-dependent mechanisms of albuminuria". Am. J. Physiol. Renal Physiol. 295 (6): F1589–600. Per entendre millor l'etiologia de la proteïnúria, es van fer estudis en animals de laboratori. Lemley KV, Pauling L. (1994). "Thomas Addis: 1881–1949". Biographical Memoirs, National Academy of Sciences 63: 1–46. Entre 1932 i 1933, alguns científics,entre els quals Thomas Addis, simultàniament i de manera independent van descobrir que alguns rosegadors sans presentaven proteïnes en la seva orina.Addis T. (1932). "Proteinuria and cylinduria". Proceedings of the California Academy of Sciences 2: 38–52 Bell ME. (September 1933). "Albuminuria in the normal male rat". Journal of Physiology 79 (2): 191–93. PMC 1394952. Parfentjev IA, Perlzweig WA. (1933). "The Composition of the Urine of White Mice". The Journal of Biological Chemistry 100 (2): 551–55 Tot i això, no va ser fins a la dècada de 1960 que les MUP dels ratolins i rates van ser descrites amb detall: Finlayson JS, Asofsky R, Potter M, Runner CC (August 1965). "Major urinary protein complex of normal mice: origin". Science 149 (3687): 981–82. Roy AK, Neuhaus OW (March 1966). "Identification of rat urinary proteins by zone and immunoelectrophoresis". Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine 121 (3): 894–99. es va trobar que les proteïnes eren principalment sintetitzades en el fetge dels mascles i secretades, en grans quantitats (mil·ligrams per dia), per via renal mitjançant l'orina.
Des que van ser descrites en detall i se'ls va posar un nom, s'ha trobat que les MUP són sintetitzades en altres glàndules que secreten productes directament al medi extern, com ara la glàndula lacrimal, les glàndules paròtide,submandibulars i sublinguals, prepuci i glàndules mamàries. Held WA, Gallagher JF (April 1985). "Rat alpha 2u-globulin mRNA expression in the preputial gland". Biochemical Genetics 23 (3–4): 281–90. Gubits RM, Lynch KR, Kulkarni AB, et al. (October 1984). "Differential regulation of alpha 2u globulin gene expression in liver, lachrymal gland, and salivary gland". The Journal of Biological Chemistry 259 (20): 12803–809. http://mcb.asm.org/content/7/5/1947.long Shahan K, Denaro M, Gilmartin M, Shi Y, Derman E (May 1987). "Expression of six mouse major urinary protein genes in the mammary, parotid, sublingual, submaxillary, and lachrymal glands and in the liver". Molecular and Cellular Biology 7 (5): 1947–54. PMC 365300. Algunes espècies, com ara gats o porcs, presenten molt poca quantitat de MUP en l'orina, mentre que se'n troben una gran quantitat a la saliva. Smith W, Butler AJ, Hazell LA, et al. (November 2004). "Fel d 4, a cat lipocalin allergen". Clinical and Experimental Allergy 34 (11): 1732–38. Loebel D, Scaloni A, Paolini S, et al. (September 2000). "Cloning, post-translational modifications, heterologous expression and ligand-binding of boar salivary lipocalin". The Biochemical Journal 350 (Pt 2): 369–79. PMC 1221263. De vegades el terme MUP urinàries (uMUP) s'utilitza per distingir les MUP que es poden trobar a l'orina d'aquelles que es troben en altres teixits. Beynon RJ, Hurst JL (February 2003). "Multiple roles of major urinary proteins in the house mouse, Mus domesticus". Biochemical Society Transactions 31 (Pt 1): 142–46.
Gens codificadors de les MUP miniatura|Filogènia de les seqüències codificadores de MUP en mamífers Entre 1979 i 1981, es va estimar que les MUP eren codificades per una família d'entre 15 i 35 gens i pseudogens en ratolins i d'uns 20 gens en les rates. Kurtz DT (1981). "Rat alpha 2u globulin is encoded by a multigene family". Journal of Molecular and Applied Genetics 1(1):29–38. Hastie ND, Held WA, Toole JJ (June 1979). "Multiple genes coding for the androgen-regulated major urinary proteins of the mouse". Cell 17 (2): 449–57. Bishop JO, Clark AJ, Clissold PM, Hainey S, Francke U (1982). "Two main groups of mouse major urinary protein genes, both largely located on chromosome 4". The EMBO Journal 1 (5): 615-20. PMC 553096. . El 2008, analitzant la seqüència de DNA de tot el genoma d'un ventall d'espècies, es va determinar un nombre més precís de gens codificadors de MUP. Logan DW, Marton TF, Stowers L (2008). Vosshall, Leslie B.. ed. "Species specificity in major urinary proteins by parallel evolution". PLoS ONE 3 (9): e3280. PMC 2533699. Chamero P, Marton TF, Logan DW, et al. (December 2007). "Identification of protein pheromones that promote aggressive behaviour". Nature 450 (7171): 899–902.
Rosegadors El genoma de referència de ratolí té com a mínim 21 gens codificadors de MUP diferents, a més de 21 pseudogens (versions completes o parcials de gens amb diverses mutacions, en aquest cas addició o substitució per triplets de stop o duplicació incompleta del gen). Estan agrupats l'un al costat de l'altre al llarg d'1,92 megabases de DNA al cromosoma 4. Els 21 gens funcionals han estat dividits en dos subclasses segons la semblança de posició i seqüència: 6 gens perifèrics de Classe A i 15 centrals de Classe B. Mudge JM, Armstrong SD, McLaren K, et al. (2008). "Dynamic instability of the major urinary protein gene family revealed by genomic and phenotypic comparisons between C57 and 129 strain mice". Genome Biology 9 (5): R91. PMC 2441477. La classe B és un grup de gens format per la duplicació de seqüències de gens de classe A. Ja que tots els gens de classe B són quasi idèntics, es va concloure que aquestes duplicacions són força recents en la història evolutiva del ratolí. De fet, l'estructura repetitiva d'aquests gens centrals comporta una major probabilitat de ser inestables i poden variar en nombre entre els rosegadors silvestres. Els gens codificadors de MUP de Classe A presenten més diferències entre ells i, per tant, tendeixen a ser més estables i antics evolutivament. Tot i així, les diferències funcionals entre els dos grups es desconeixen. La similitud entre els gens fa que sigui difícil d'estudiar utilitzant la tecnologia actual de seqüència de DNA. Consegüentment, el grup de gens que codifica les MUP és una de les poques parts del genoma de ratolí amb llacunes. L'orina de rata conté proteïnes urinàries homòlogues, tot i que originàriament se'ls va anomenar diferent, α2u-globulines. Roy AK, Neuhaus OW (September 1966). "Proof of the hepatic synthesis of a sex-dependent protein in the rat". Biochimica et Biophysica Acta 127 (1): 82–87. Des de llavors s'han conegut com a MUP de rata.Hurst J, Beynon RJ, Roberts SC, Wyatt TD. (October 2007). Urinary Lipocalins in Rodenta:is there a Generic Model?. Chemical Signals in Vertebrates 11. Springer New York. Cavaggioni A, Mucignat-Caretta C (October 2000). "Major urinary proteins, alpha(2U)-globulins and aphrodisin". Biochimica et Biophysica Acta 1482 (1–2): 218–28. Les rates tenen 9 gens codificadors de MUP diferents i 13 pseudogens agrupats al llarg d'1,1 megabases de DNA al cromosoma 5. Com en el cas dels ratolins, l'agrupació està formada per diverses duplicacions. Malgrat això, la duplicació es va produir independentment de la dels ratolins, de manera que les dues espècies de rosegadors van ampliar la seva família de gens codificadors de MUP separadament, però al mateix temps.McFadyen DA, Addison W, Locke J (May 1999). "Genomic organization of the rat alpha 2u-globulin gene cluster". Mammalian Genome 10 (5): 463–70.
No rosegadors La majoria de mamífers estudiats tenen un únic gen codificador de MUP, com en el cas del porc, la vaca, el gat, el gos, el gàlag, els macacos, els ximpanzés i els orangutans. Alguns, tot i això, en tenen diversos: els cavalls en tenen tres i els lèmurs grisos en tenen almenys dos. Sembla que aquesta família de gens podria ser específica de mamífers amb placenta. Els humans són els únics integrants d'aquest grup que semblen no tenir actiu cap gen codificador de MUP. En canvi, tenen un únic pseudogen que presenta una mutació que impedeix que s'eliminin els seus introns, fent que no sigui funcional.
Funcions Transport de proteïnes