El gas sarín o GB és un compost organofosforat amb la fórmula C4H10FO₂P (o metilfosfonofluoridat d'O-isopropil). És un líquid incolor i inodor, usat com arma química per la seva extrema potència com a agent nerviós. Actua bloquejant l'acetilcolinesterasa, és letal a dosis baixes i pot provocar la mort minuts després de l'exposició si no s'administren ràpidament els antídots corresponents.
Fou classificat com arma de destrucció massiva per la Resolució 687 de l'ONU. La producció i emmagatzematge va ser prohibida l'abril del 1997, arran de la Convenció sobre Armes Químiques de 1993, i va ser categoritzada com a substància de grup 1 dins la classificació d'armes químiques (substància que no té altres aplicacions més enllà d'èsser una arma química, l'ús de la qual no és legítim i requereix un control estricte).
Efectes biològics Mecanisme d'acció El sarín, com la resta d'agents nerviosos, actua bloquejant l'acetilcolinesterasa (AChE), enzim encarregat de degradar l'acetilcolina (ACh) lliure a les sinapsis nervioses. En els vertebrats, l'acetilcolina és un neurotransmissor que actua sobre receptors nicotínics (present a la unió neuromuscular sobretot, i també com a receptors pre-ganglionars del Sistema Nerviós Simpàtic i del Sistema Nerviós Parasimpàtic) i sobre receptors muscarínics (sempre post-ganglionars i sobretot presents al parasimpàtic, tot i que també es troben a les glàndules sudorípares del simpàtic). De normal l'acetilcolina és alliberada per la neurona a fi d'estimular el múscul o òrgan efector corresponent i, un cop hagi realitzat aquesta acció, serà degradada per l'acetilcolinesterasa, que permetrà la relaxació. Si aquest procés de degradació no succeeix, l'impuls nerviós s'estarà transmitint de forma constant.
El sarín actua sobre l'AChE a través de fosforilar el grup hidroxil serina de la tríada catalítica i formar-hi un enllaç covalent, bloquejant el lloc d'unió de l'acetilcolina i alterant la funcionalitat de l'enzim. A mesura que passi el temps (12-24h aproximadament) el complex enzim-sarín patirà una descomposició irreversible, el que es coneix com a envelliment enzimàtic (o aging en anglès), punt en què desfer l'enllaç no serà possible i l'única forma de recuperar l'activitat de l'acetilcolinesterasa serà a través de la fabricació de novo de nous enzims, procés que comportarà unes dues setmanes (amb variabilitat interindividual) en assolir els nivells de normalitat previs a la intoxicació. Evidentment, arribar a aquesta situació comportarà efectes tòxics perllongats.
El mecanisme d'acció és semblant a alguns insectidices d'ús comú, com el malation. Quant a l'activitat biològica, s'assimila als insecticides de carbamat com ara el carbaril (Sevin) i a les medicines piridostigmina, neostigmina i fisostigmina.
Tot i que la recerca és escassa, s'han trobat també efectes d'aquest agent nerviós com a disruptor endocrí, afectant principalment la glàndula adrenal (reduint nivells plasmàtics de corticoesteroides i adrenocorticotropina); i com a immunosupressor. A més, semblaria influir també en l'expressió genètica augmentant, entre d'altres, la síntesi de la colina acetil transferasa, enzim que sintetitza ACh, contribuint per una doble via i empitjorant encara més l'acumulació d'aquest neurotransmissor.
Manifestacions clíniques Els símptomes aguts d'una intoxicació per sarín comprenen una crisi o síndrome colinèrgica (també coneguda en l'àmbit científic amb el manlleu "toxíndrome" colinèrgica) és a dir, una clínica provocada per una exageració de les funcions de l'acetilcolina. Presentarà simptomatologia a 3 nivells:
Símtpomes muscarínics: miosi (o contracció pupil·lar), dolor ocular, visió borrosa, rinorrea, llagrimeig, dispnea, tos, salivació, broncorrea, diaforesis i diarrea. També presentaran nàusees, vòmits, dolor abdominal, incontinència fecal i urinària i, en casos severs, bradicàrdia, hipotensió i edema pulmonar. Símptomes nicotínics: espasmes musculars, fasciculacions, hipertensió arterial, taquicàrdia i, en casos severs, hipoventilació i aturada respiratòria. Símptomes al sistema nerviós central (SNC): cefalea, convulsions, confusió i coma.
Les principals causes de mort en intoxicació colinèrgica són la broncorrea i el broncoespasme, així com l'apnea central, l'edema pulmonar o l'aturada respiratòria.
Síndromes tardanes Tot i que hi ha discrepàncies quant a la causalitat real del sarín d'aquestes síndromes, la intoxicació per aquest agent sembla cursar amb un conjunt de símptomes que no apareixerien immediatament després sinó de forma retardada i que, en tot cas, no tindrien la inhibició de l'acetilcolinesterasa com a mecanisme fisiopatològic sinó que estarien provocats per altres patogènies, com una degeneració neuronal.
A. OPDIN (neurotoxicitat aplaçada induïda per organofosfats)
Caracteritzada per una axonopatia distal que cursa amb flacciditat, debilitat muscular, atàxia, marxa alentida i hiporeflèxia, entre d'altres. Histològicament s'ha vist degeneració walleriana de grans axons del sistema nerviós perifèric (SNP). L'evolució d'aquesta neurotoxicitat aplaçada contempla diverses fases:
Període de : d'1 a 4 setmanes en què no apareix simptomatologia.
Fase (1-6 mesos): neuropatia perifèrica amb entumiment, picor i formigueig, sobretot a extremitats inferiors. Inclús paràlisi flàccida bilateral que podria ser paraplegia o quadriplegia. Fase (3-12 mesos): els símptomes sensorials desapareixen però la paràlisi persisteix. Fase de (6-18 mesos des de la fase progressiva): millora el funcionament de les extremitats, tot i que en casos severs la paràlisi per sota del genoll pot persistir. Fase (18-24 mesos): la neuropatia perifèrica desapareix i les lesions centrals (que no regeneraran mai del tot) cronifiquen en forma d'espasticitat i hiperreflèxia. B. OPICN (neurotoxicitat crònica induïda per organofosfats)
Poc estudiada, principalment en veterans de la Segona Guerra Mundial i en víctimes dels atacs terroristes del Japó. Comprenen alteracions neurodegeneratives que perduren anys després de l'exposició i que, a grans trets, provocarien un envelliment prematur per danys corticals (amb alteració de moviments fins i debilitat), hipocampals (amnèsia i dèficits cognitius) i cerebel·losos (atàxia, alteració de la coordinació distal i tremolor corporal).
Farmacocinètica Els 4 aspectes més importants en la farmacocinètica d'una substància són l'absorció, la distribució, el metabolisme i l'eliminació (ADME).
Absorció
Les 3 vies d'entrada de l'agents nerviós són:
Inhalada: n'és la principal a causa de l'alta volatilitat que presenta el sarín. S'ha vist que la gran majoria del sarín inhalat és absorbit pel tracte respiratori superior, fins al 97% en humans. Un estudi va veure que la dosi inhalada i la intravenosa necessària per donar els mateixos efectes eren molt similars, suggerint que l'absorció per part del tracte respiratori cap a la sang seria propera al 100% de la dosi inhalada. Una absorció, a més, que és especialment ràpida ja que presenta un ratio de velocitat 10 magnituds majors que un altre organofosfat conegut i amb el qual s'han fet diversos estudis comparatius, el soman. Cutània: via d'entrada a tenir en compte, encara que en alguns estudis s'ha vist que fins al 98% de l'agent s'evaporarà de la pell i seguirà l'entrada pulmonar. L'absorció cutània es veu afavorida per una major espessor de l'agent, una major temperatura, per l'estat líquid del sarín i per la presència de lesions cutànies. Cal dir que el ratio de penetració de sarín líquid a través de la pell no és directament proporcional a la quantitat que entri en contacte i no hi depèn, ja que es sol assolir una ratio de penetració constant de forma ràpida. Tracte gastrointestinal: és una entrada possible però molt poc freqüent ja que rarament estem exposats oralment al sarín. Distribució
El pic de concentració en plasma i en eritròcits es dona als 60 minuts. Respecte la persistència de l'agent nerviós als teixits, a les 24h la concentració en plasma serà quasi inexistent mentre que als eritròcits encara hi trobarem sarín i la reducció haurà estat proporcionalment baixa.
Als estudis, els teixits on principalment s'acumula la dosi inhalada són els pulmons, els ulls i els ronyons, en aquest ordre. En menys quantitat, arriba al SNC (travessa la membrana hematoencefàlica), cor, fetge i diafragma. Dels 3 òrgans primerament esmentats, a les 24h, el ronyó és l'únic en què hi haurà hagut una disminució substancial; ull i pulmó encara presentaran dosis notables de sarín.
Metabolisme
La reacció més important en el procés de degradació és la hidròlisi de l'enllaç entre el fòsfor i el fluorur, realitzada fàcilment pels agents nucleofílics com l'aigua i l'hidròxid. A pH elevats, el sarín es descompon ràpidament en derivats no tòxics com l'àcid fosfònic."Nerve agents". OPCW. El primer pas de la descomposició del sarín origina àcid isopropilmetilfosfònic (IMPA), un metabòlit que és gairebé exclusiu de la degradació d'aquest agent nerviós, i després aquest passarà a àcid metilfosfònic (MPA), que pot originar-se també en el metabolisme d'altres agents nerviosos.
Eliminació
Tot i que el sarín és extremadament tòxic, un cop entra a l'organisme és ràpidament metabolitzat i excretat. La via majoritària d'excreció és la urinària, mostrant-se els ronyons com a els òrgans més importants en la detoxificació del sarín.
Els metabòlits que principalment podrem detectar en orina després d'una exposició al sarín son els que se’n deriven de la hidròlisi, la principal via en què es metabolitza aquest agent nerviós a càrrec d'enzims plasmàtics i tissulars. Els productes són l'àcid metil-fosfònic (MPA) i l'àcid isopropilmetilfosfonic (iPMPA; el principal, que és 10.000 vegades menys tòxic que el seu precursor).
Un procés d'eliminació que succeirà de forma ràpida. En estudis amb ratolins, a les 4h el 59% de la dosi ja havia estat excretada i a les 24h el percentatge pujava fins al 91%. Als 2 dies no hi havia restes de sarín en l'orina. Diversos estudis han conclòs que la semivida d'eliminació terminal en orina és de 3.7 hores.
És per això últim que els metabòlits en orina poden ser un marcador útil de l'exposició a agents nerviosos, presentaran una major concentració i major semi-vida que l'agent original (el qual només podem mesurar en sang durant uns minuts). De fet, als 15 minuts d'exposició, els nivells tissulars de sarín ja disminueixen en un 85% i els valors dels metabòlits ja superen el precursor original, indicant, un cop més, una ràpida biotransformació dins l'organisme.
Diagnòstic El diagnòstic de la exposició al gas sarín és clínic, consistent en una bona anamnesi i exploració física en busca de símptomes i signes propis de la toxíndrome colinèrgica ocasionat per l'agent. El mesurament de l'activitat de les colinesterases, al sèrum o als hematies, confirmarà el diagnòstic.
Anamnesi Els pacients exposats a agents nerviosos organofosforats com el sarín manifestaran signes de crisi colinèrgica. La rapidesa d'aparició i gravetat dels símptomes depèn tant de la dosi com de la via d'absorció, de manera que és essencial una bona anamnesi que avaluïi les exposicions potencials durant les 24 a 48 hores anteriors. Els punts claus a cobrir en la història clínica aniran dirigits a esbrinar la substància implicada, la font del contacte, la via d'entrada, la concentració en el vehicle de contacte i la presència d'altres tòxics associats. Segons la font d'exposició, la informació d'interès serà diferent:
Contacte atmosfèric: indagar sobre la concentració en l'aire inhalat, condicions de confinament o ventilació i temps d'exposició. Contacte cutani: esbrinar la durada de l'exposició i la possibilitat d'una ingestió o inhalació simultània. Intoxicació digestiva per aliments o aigua contaminats: buscar l'origen de la contaminació i la probable dosi ingerida.
Exploració física i exploracions complementàries