miniatura|Marc Kirschner La proteïna Tau té com a funció estabilitzar els microtúbuls presents a les cèl·lules. Aquesta proteïna és abundant al sistema nerviós central, mentre que no és tan freqüent en altres parts de l'organisme. Majoritàriament, s'expressa a les neurones, però també s'han detectat als astròcits i als oligodendròcits. Tau pertany al grup de proteïnes associades a microtúbuls (MAPs) i les seves formes isomèriques són el resultat de l'empalmament alternatiu (en anglès, alternative splicing) d'un sol gen anomenat MAPT (Microtubule Associated Protein Tau). Quan les proteïnes Tau presenten defectes, poden causar patologies i alteracions del sistema nerviós (demències), com l'Alzheimer.
Va ser descoberta l'any 1975 en el laboratori de Marc Kirschner a la Universitat de Princeton.
Estructura La proteïna Tau es codificada per un gen localitzat al cromosoma 17q21. Com a resultat de l'empalmament alternatiu, es formen sis formes isomèriques d'aquesta proteïna, tot i que es creu que poden existir més (Tau G). Aquest procés d'empalmament afecta els exons 2 i 3, cadascun dels quals codifica 29 aminoàcids al N-terminal, i l'exó 10, que codifica 31 aminoàcids al C-terminal. L'estructura primària de Tau defineix la seva estructura tridimensional, ja que afecta els dominis, la seva solubilitat en el medi aquós i la seva càrrega.
Tot i que la seqüència original d'aminoàcids de la proteïna és de 758 aminoàcids de longitud, aquest empalmament alternatiu provoca diferències de longitud entre les seves isoformes. La longitud de les sis isoformes presents al sistema nerviós central humà varia entre els 352 i els 441 aminoàcids.
Es tracta d'una proteïna intrínsecament desordenada (IDP). Tot i que s'han detectat algunes estructures secundàries com l'hèlix-α i el full β en certes regions de Tau, en la seva gran part és una proteïna sense estructura definida, és a dir, desordenada. Aquesta caracterísitca li dona flexibilitat i una gran mobilitat, a més de la capacitat de mantenir la seva funció fisiològica després de ser sotmesa a condicions adverses, com poden ser temperatures altes o medis àcids.
Aquesta proteïna s'organitza en quatre dominis diferents. Els dominis de Tau es diferencien segons la interacció de cada regió amb els microtúbuls. Per una banda, el domini d'unió (en anglès, "assembly domain" or binding domain) es troba al C-terminal. Aquest domini de Tau interacciona amb els microtúbuls i promou la seva agrupació. D'altra banda, el domini lliure (en anglès, "projection domain") és la zona de la proteïna que s'allunya del microtúbul i no hi interacciona.Cold Spring Harb Perspect Med 2012;2:a006247
Una de les característiques de Tau és que es tracta d'una proteïna hidròfila. Aproximadament, els 120 aminoàcids del N-terminal són majoritàriament àcids, mentre que els 40 residus més propers al C-terminal són predominantment neutres. L'asimetria de les càrregues de Tau té un paper molt important a l'hora de determinar el seu plegament i la seva interacció amb els microtúbuls. La regió central de la proteïna, que conté des del residu 150 fins al 240, és rica en prolines, com també ho és la regió de més enllà del domini d'unió. Aquesta zona rica en prolina és fonamental per detectar l'estat de les malalties associades a Tau, ja que inclou zones d'anclatge per a anticossos.
Propietats fisicoquímiques La Tau és una proteïna de baix pes molecular, molt resistent a la calor i als àcids, fet que la fa molt estable encara que no tingui una estructura determinada. La majoria dels seus aminoàcids són hidròfils i, per tant, la Tau és molt soluble.
miniatura|esquerra|Dominis funcionals Tau La proteïna Tau pertany a un tipus de proteïnes que no tenen una estructura terciària definida i, per tant, són classificades com IDPs (intrinsically disordered protein). Això li confereix unes propietats especials, ja que pot enllaçar amb multitud de molècules i fer moltes funcions diferents. A més, és altament flexible. El domini central és el que té la flexibilitat més baixa, ja que triga a desfer la unió amb els microtúbuls un temps que es troba en l'escala de nanosegons a microsegons. Els altres dos dominis fluctuen molt més ràpidament. Aquestes interaccions tan curtes expliquen com la Tau es pot difondre amb una constant de difusió d'unes 3 micres quadrades per segon.
La Tau té moltes càrregues disposades en diferents dominis per poder interaccionar amb moltes partícules que es troben al citosol. Més específicament, la Tau té uns quatre dominis diferents d'unió quan es troba en la seva forma més llarga. Els 120 residus a l'extrem N-terminal son majoritàriament acídics i els 40 residus de l'extrem C-terminal són neutres. Per tant, la zona N-terminal o domini de projecció pot interaccionar amb proteïnes com la dinactina (activadora de la dineïna, una proteïna de transport intracel·lular) o les proteïnes associades a la membrana plasmàtica. Per altra banda, els residus 150-243 són molt bàsics i contenen una gran quantitat de prolina (solen denominar-se P1 i P2). El domini amb les seqüències repetitives també és predominantment bàsic. Aquests dominis i les zones riques en prolina són la zona d'unió més important de la proteïna. Aquí s'hi uneixen els microtúbuls, les xaperones, la ubiquitina, la calmodulina, les bicapes lipídiques, l'ARNm, l'ARNt, l'ARNr, i moltes altres proteïnes. A més, les zones amb motius de PXXP dins els dominis rics en prolina també es poden unir a proteïnes que contenen SH3, com, per exemple, algunes tirosina cinases Fyn, Scr o Lck.
Funció de la Tau miniatura|Acció de Tau sobre els microtúbuls. Es pot veure la diferència de funcionament de les Tau en una neurona sana i una de malalta. La funció principal de la proteïna Tau la caracteritza com una proteïna de la família de les MAP (microtubule-associated proteins): s'uneix a la superfície dels microtúbuls per estabilitzar-los i promoure el seu assemblatge a partir de les subunitats de tubulina. Per estudiar la seva afinitat per unir-se als microtúbuls, es van fer diversos estudis on es van utilitzar concentracions de Tau petites, com ara 1 micromolar. Els resultats d'aquests estudis semblen indicar que aproximadament un 10% de la concentració inicial acaba formant una unió amb els microtúbuls. Altres funcions de la Tau inclouen la protecció i regulació de les puntes dels microtúbuls, ja que aquestes tenen una tendència innata a créixer o disminuir en llargada de forma espontània. També assegura que hi hagi una distància mínima entre microtúbuls successius i amb altres components cel·lulars. A més, la Tau també funciona com un inhibidor competitiu, ja que competeix amb les proteïnes motores dependents de microtúbuls (usades pel transport axonal). Això és possible perquè ocupa els mateixos llocs d'unió als microtúbuls que aquestes proteïnes.
D'altra banda, com la Tau és una IDP (intrinsically disordered protein), té la capacitat de presentar diverses conformacions quan interacciona amb altres molècules que no són microtúbuls. Per tant, la Tau pot enllaçar-se amb la membrana plasmàtica o actuar sobre els filaments d'actina. A més, també es creu que pot regular les cascades de reaccions que controlen el creixement de les neurites. Fins i tot s'especula que la interacció de la Tau amb factors de creixement pot ser la raó per la qual cèl·lules canceroses resistents a la quimioteràpia tenen una elevada presència de la Tau.
Hi ha encara una altra funció de Tau que és molt important: dins les neurones, és capaç d'unir-se a l'ADN per protegir-lo de calor excessiva i estrès oxidatiu.
Per veure la importància d'aquesta proteïna a l'organisme, s'han fet uns quatre estudis en ratolins “knock-out” (no tenen la proteïna present en el seu organisme) i ha resultat que la longevitat dels ratolins no canviava, que solament es veien petits canvis en l'organització microtubular dels axons i que hi havia alguns problemes en les funcions motora, de l'aprenentatge i de la memòria. Per tant, se sospita que altres MAPs poden fer les funcions de la Tau en la seva absència.
De forma oposada, s'ha vist que si durant el desenvolupament de les neurones, es bloqueja l'expressió de la Tau mitjançant oligonucleòtids antiparal·lels al ARNm de la Tau, aquestes neurones no poden formar les extensions típiques que caracteritzen els axons. Per tant, també es pensa que la Tau és important a l'hora d'establir la polaritat neuronal durant el desenvolupament.Cáceres A, Kosik KS. Inhibition of neurite polarity by tau antisense oligonucleotides in primary cerebellar neurons. Nature 1990;343:461–463.Cáceres A, Potrebic S, Kosik KS. The effect of tau antisence oligonucleotides on neurite formation of cultured cerebellar macroneurons. J Neurosci 1991;11:1515–1523. En aquest cas, l'organisme no reacciona com els ratolins knock-out perquè ha crescut amb la proteïna funcional i mai no ha necessitat que altres MAPs fessin les seves funcions.
Proteïnes associades a microtúbuls (MAP) Les MAP són un tipus de proteïnes intracel·lulars essencials pel transport d'orgànuls i el moviment dels cromosomes. La major part d'aquestes proteïnes es troben en formes fosforilades i desfosforilades, regulant així la seva adhesió als microtúbuls i, d'aquesta manera, determinant la seva funció. També col·laboren en l'assemblatge de dímers per a la formació de microtúbuls, i realitzen la funció d'estabilització i comunicació amb altres microtúbuls adjacents.
Hi ha diferents classificacions de les MAP, les més importants són:
Atenent al seu pes molecular, les podem dividir en proteïnes de baix pes molecular, d'uns 55-62 KDa, i proteïnes d'alt pes molecular, d'uns 200-1000 KDa.
Proteïnes de baix pes molecular: són les proteïnes τ (Tau). Aquestes proteïnes recobreixen els microtúbuls i estableixen unions amb els microtúbuls adjacents. Proteïnes d'alt pes molecular. Se'n coneixen quatre: La MAP-1, MAP-2, MAP-3, MAP-4. Les MAP-1 tenen funcions de transport retrògrad de vesícules. Existeixen tres tipus diferents: A, B i C. Les MAP-2 presenten funcions d'associació amb altres filaments, i són molt presents en les dendrites i els cossos neuronals. Les MAP-4 estabilitzen els microtúbuls.
Atenent a la seva funció, podem dividir les MAP en proteïnes estructurals, com les proteïnes Tau; proteïnes casquet, com les MAP-2 i MAP-4; i proteïnes motores, com la cinesina i la dineïna.
Generació d'isoformes Tau i modificacions postraduccionals Tau forma part d'una família de proteïnes associades a microtúbuls (MAPs), que s'expressa principalment en neurones. La clonació i seqüenciació del gen que expressa la proteïna Tau forma sis isòmeres diferents. Aquestes isoformes de la proteïna Tau poden ser generades per tall alternatiu d'un sol gen localitzat en el cromosoma 17, en la posició q21. L'ARNm que origina el gen dona lloc a 6 isoformes diferents, que es diferencien per la presència o absència dels exons 2, 3 i 10.
Com la majoria de proteïnes associades a microtúbuls, les funcions de Tau estan regulades per modificacions postraduccionals, en gran manera per la modificació en fosforilació/desfosforilació, encara que també pateix altres modificacions postraduccionals i estructurals que modifiquen les seves funcions substancialment. Entre les modificacions postraduccionals trobem la glicosilació, poliamicació, la nitració, la ubiquitinació i la truncació en Glu391 i Ser421. A més, la proteïna Tau depèn del seu nombre de dominis d'unió a tubulina.
Entre les funcions d'aquestes modificacions trobem que la N-glicosilació promou la fosforilació anormal de Tau, produint així formes aberrants d'aquesta. La O-glicosilació sembla modificar la dinàmica de fosforilació de la proteïna en els seus aminoàcids serina i treonina. També pot estar poliubiquitinitzada o monoubiquitinitzada.
Certes investigacions han evidenciat la fosforilació i la glicosilació de Tau com a successos primerencs en les malalties (tauopaties), en contrast amb la glicació i la ubiquitinació.
Fosforilació