El virus de l'hepatitis C (VHC o HCV per les seves sigles angleses) és un virus d'ARN de la família Flaviviridae petit (55–65 nm de mida), embolcallat, de sentit positiu i de cadena simple. El virus de l'hepatitis C és l'agent causal d'alguns càncers com carcinoma hepatocel·lular i limfomes en éssers humans.
Taxonomia El virus de l'hepatitis C pertany al gènere Hepacivirus, dins de la família membre del família Flaviviridae. Fins fa poc es considerava l'únic membre d'aquest gènere. Tanmateix s'ha descobert un membre d'aquest gènere que infecta els gossos—l'hepacivirus caní. Hi ha també com a mínim un virus en aquest gènere que infecta cavalls. S'han descrit altres virus del gènere ha estat descrit en ratpenats i rosegadors.
Estructura miniatura|esquerra|Esquema simplificat de l'estructura de la partícula vírica del virus de l'hepatitis C
La partícula vírica de l'hepatitis C consisteix d'un nucli de material genètic (ARN), envoltat per una càpsula icosaèdrica de proteïna, envoltada per una bicapa lipídica d'origen cel·lular. Dues menes de glicoproteïnes víriques d'embolcall, E1 i E2, estan embegudes en aquesta membrana lipídica.
Genoma miniatura|Esquema de l'organització del genoma del virus de l'hepatitis C El virus de l'hepatitis C té un genoma d'ARN de cadena simple i sentit positiu. El genoma consisteix d'un marc obert de lectura amb una longitud de 9.600 bases de nucleòtid. Aquest marc obert de lectura és traduït per tal de produir un únic producte proteic, que més tard és processat per a produir les proteïnes actives més petites.
miniatura|esquerra|L'estructura dels IRES a l'extrem 5'-UTR del VHC
Als extrems 5' i 3' de l'ARN hi ha els UTR, que no són traduïts a proteïnes però que tenen rellevància durant la traducció i replicació de l'ARN víric. L'extrem 5' UTR té un lloc intern d'entrada al ribosoma (IRES — lloc d'entrada de ribosoma intern) que comença la traducció d'una proteïna molt llarga amb uns tres milers d'aminoàcids de longitud. El domini nuclear del virus de l'hepatitis C (VHC) IRES conté una unió de quatre trams d'hèlixs que és integrat dins d'un pseudonús predit. La conformació d'aquest domini nuclear constreny l'orientació del marc obert de lectura per col·locar en la subunitat ribosòmica 40S. L'enorme pre-proteïna és més tard tallat per proteases cel·lulars i virals en les 10 proteïnes més petites que permeten la replicació dins de la cèl·lula hoste, o formar les noves partícules virals.
Biologia molecular Les proteïnes d'aquest virus són arranjades al llarg del genoma en l'ordre següent: N terminal-nucli-sobre (E1)–E2–p7-proteïna no estructural 2 (NS2)–NS3–NS4A–NS4B–NS5A–NS5B–C terminal. La generació de les proteïnes madures no estructurals (NS2 a NS5B) depèn de l'activitat de les proteases virals. La unió NS2/NS3 és trencada per una proteasa metall-dependent autocatalítica codificada entre el gen NS2 i el N-terminal de NS3. La resta de punts de trencament downstream d'aquest lloc és catalitzat per una serina proteasa també continguda dins de la regió N-terminal de NS3.
La proteïna del nucli té 191 aminoàcids i s'hi poden distingir tres dominis segons la seva hidrofobicitat: Domini 1 (residus 1 a 117) conté principalment residus bàsics amb dues regions hidrofòbiques curtes; domini 2 (residus 118 a 174) és menys bàsic i més hidrofòbic i el seu C-terminal és al final de p21; domini 3 (residus 175 a 191) és altament hidrofòbic i actua com a seqüència de senyal per a E1 proteïna de l'embolcall.
Ambdues proteïnes de l'embolcall (E1 i E2) són altament glucosades i importants per a la subsegüent l'entrada del virus a la cèl·lula. E1 serveix com a subunitat que media en la fusió i E2 actua com a proteïna d'unió. E1 té 4–5 N-glicans i E2 té 11 llocs de N-glucosilació.
La proteïna p7 proteïna és dispensable per a la replicació del genoma viral però juga una funció clau en la morfogènesi de virus. Aquesta és una proteïna transmembrana de 63 d'aminoàcid que es troba al reticle endoplasmàtic. L'escissió de p7 és mediada per les peptidases senyalitzadores del reticle endoplasmàtic. Dos dominis transmembrana de p7 estan units per un bucle citoplasmàtic orientat a l'interior del lumen del reticle endoplasmàtic.
NS2 és una proteïna de 21–23 kiloDalton (kDa) proteïna transmembrana amb activitat proteasa.
NS3 és una proteïna de 67 kDa amb activitat serina proteasa N-terminal activitat i activitat ha NTPasa/helicasa C-terminal. Es localitza dins del reticle endoplasmàtic i forma un complex heterodimèric amb NS4A—una proteïna de membrana amb 54 aminoàcid que actua com a cofactor de la proteasa.
miniatura|HCV
NS4B és una petita (27 kDa) proteïna integral de membrana hidrofòbica amb 4 dominis transmembrana. És a l'interior del reticle endoplasmàtic i juga una funció important en el reclutament d'altres proteïnes virals. Indueix canvis morfològics al reticle endoplasmàtic formant una estructura anomenada “xarxa membranosa”.
NS5A és una fosfoproteïna hidròfila que juga funcions important en la replicació viral, modulació de les vies de senyalització cel·lular i la resposta a l'interferó. Hi ha constància que s'uneix al reticle endoplasmàtic ancorant-se a proteïnes VAP humanes.
La proteïna NS5B (65 kDa) és la l'ARN polimerasa dependent d'ARN del virus. NS5B té la funció clau de replicar l'ARN viral usant la cadena positiva d'ARN com a motlle i catalitza la polimerització de ribonucleòsids trifosfats (rNTP) durant la replicació de l'ARN. S'han determinat diverses estructures cristal·lines de la polimerasa NS5B en diverses formes cristal·lines basades en la mateixa seqüència consens BK (HCV-BK, genotip 1). L'estructura pot ser representada com una forma de mà dreta amb dits, palmell, i polze. El lloc actiu central, pròpia de NS5B, és contingut dins de l'estructura del palmell de la proteïna. Recents estudis estructurals sobre la proteïna NS5B genotip 1b soca J4 (HC-J4) indiquen la presència d'un lloc actiu on seria possible el control del nucleòtids unint-s'hi i iniciant la síntesi ex novo d'ARN. la síntesi ex novo requereix encebadors per a la iniciació de al replicació de l'ARN. La recerca actual intenta unir estructures a aquest lloc actiu per tal d'alterar la seva funcionalitat impedir la replicació viral de l'ARN.
S'ha descrit una onzena proteïna. Aquesta proteïna és codificada per un desplaçament de marc de +1 al gen de la càpsida. Aquest pèptid de caràcter antigènic té una funció desconeguda.
Replicació La replicació del VHC implica diversos passos. El virus es replica principalment als hepatòcits del fetge, on s'estima que diàriament cada cèl·lula infectada genera una cinquantena de virions (partícules virals) amb un total calculat d'un bilió de virions generats. El virus pot també replicar-se en cèl·lules mononuclears en la sang perifèrica, potencialment responsables dels nivells alts de trastorns immunològics ocorreguts en poblacions de pacients infectats crònicament pel VHC. El VHC té una àmplia varietat de genotips i muta ràpidament degut a l'elevat índex d'error en l'ARN polimerasa dependent d'ARN. La taxa de mutació produeix tantes variants del virus és considerat un quasiespècies més que una espècie de virus convencional. L'entrada dins de les cèl·lules hostes succeeix per interaccions complexes entre virions i molècules de superfície de les cèl·lules entre ells CD81, receptor de LDL, SR-BI, DC-SIGN, claudin-1 i occludin.
miniatura|Diagrama simplificat del cicle de replicació del VHC
Un cop dins l'hepatòcit el VHC pren el control de la maquinària intracel·lular per a replicar-se. El genoma del VHC és traduït per a produir una única proteïna d'uns 3.011 aminoàcids. La poliproteïna és llavors processada proteolíticament per proteases virals i cel·lulars produint tres proteïnes estructurals (associades a virions) i set de no estructurals (NS). Alternativament pot ocórrer un desplaçament del marc a la regió nuclear per a produir una proteïna de marc de lectura alternatiu (Alternate Reading Frame Protein, ARFP). El VHC codifica dues proteases, l'autoproteasa NS2 cisteïna i el NS3-4A serina proteasa. Les proteïnes NS llavors s'uneixen al genoma viral genoma formant un complex de replicació de l'ARN, el qual s'associa amb membranes citoplasmàtiques. La replicació de l'ARN ocorre per l'acció de NS5B, l'ARN polimerasa viral dependent d'ARN-NS, que produeix un ARN de cadena negativa intermèdia. L'ARN de cadena negativa llavors serveix com a motlle per la producció de noves cadenes positives de genomes virals. Els genomes generats poden traduir-se, replicar-se o empaquetar-se dins de noves partícules virals. Les noves partícules virals són enviades a la via secretora i són alliberades a la superfície cel·lulars.
El virus es replica a dins de les membranes lipídiques intracel·lular. El reticle endoplasmàtic en particular es deforma en unes característiques estructures de membrana anomenades xarxes membranoses. Aquestes estructures poden induir-se només per l'expressió de la proteïna vírica NS4B. La proteïna nuclear s'associa amb gotetes de lípid lipid droplet i utilitza microtúbuls i dineines per traslladar-se prop del nucli. L'alliberament de l'hepatòcit pot implicar la via secretora de lipoproteïnes de molt baixa densitat la lipoprotein.
Genotips Basant-se en les diferències genètiques entre els aïllaments de VHC, les espècies del virus de l'hepatitis C es classifiquen en sis genotips (numerats de l'1 al 6) amb diversos subtipus dins de cada genotip (representat per lletres minúscules acompanyant al número del genotip). Els subtipus es subdivideixen en quasiespècies segons la seva diversitat genètica. Els genotips difereixen entre un 30–35% de les posicions dels nucleòtids sobre el genoma complet. La diferència en composició genòmica dels subtipus d'un genotip és normalment d'un 20–25%. Els subtipus 1a i 1b són els responsables del 60% de tots els casos d'hepatitis C a nivell mundials.
Importància clínica El genotip té importància clínica a l'hora de determinar la resposta potencial a la teràpia basada en interferó i la duració d'aquesta teràpia. Els genotips 1 i 4 són menys sensibles al tractament basat en interferó que és els altres genotips (2, 3, 5 i 6). La duració d'una teràpia basada en l'interferó estàndard per als genotips 1 i 4 és 48 setmanes, mentre que el tractament per als genotips 2 i 3 és completat en unes 24 setmanes. Les respostes sostingudes ocorren en un 70% dels casos infectats per genotips 1, ~90% en els genotips 2 i 3, ~65% en els genotip 4 i ~80% en els genotips 6. A més en les persones d'ascendència africana és molt menys probable eliminar la infecció quan s'infecta amb els genotips 1 o 4 Erratum: i una proporció substancial d'aquesta manca de la resposta al tractament ha estat associada a un polimorfisme de nucleòtid sol (SNP) sobre el cromosoma 19 que és predictiu de l'èxit del tractament. Els genotips 1 i 4 del VHC s'ha distribuït endèmicament en àrees solapades de l'Àfrica occidental i Central, infectant durant segles les poblacions humanes que tenen el polimorfisme genètic en qüestió. Això ha fet pensar als científics que la persistència prolongada dels genotips 1 i 4 del VHC en persones d'origen africà és una adaptació evolutiva durant segles a les respostes immunogenètiques d'aquestes poblacions.
La infecció amb un genotip no confereix immunitat contra d'altres, i la co-infecció amb dues soques és possible. En la majoria d'aquests casos una de les soques elimina l'altra de l'hoste en poc temps. Aquesta descoberta obre la porta a reemplaçar soques no sensibles a la medicació amb altres més sensibles als tractaments disponibles.
Epidemiologia