Nòdul de Ranvier

miniatura|Micrografia d'una fibra nerviosa mielinitzada en què s'observen interrupcions de la beina de mielina corresponents als nòduls de Ranvier.

El nòdul de Ranvier és un domini curt i especialitzat de la membrana d'un axó mielinitzat situat entre dos segments consecutius de mielina, anomenats internòduls. En aquesta regió, la mielina compacta s'interromp i l'axolemma queda funcionalment accessible a l'entorn extracel·lular, tot i que en el sistema nerviós perifèric és recobert per la làmina basal i per prolongacions de les cèl·lules de Schwann. Els nòduls solen tenir una longitud de l'ordre d'un micròmetre, però la seva geometria varia segons el tipus d'axó, la regió del sistema nerviós i l'espècie.Rasband, Matthew N.; Peles, Elior. «Mechanisms of node of Ranvier assembly». Nature Reviews Neuroscience, vol. 22, núm. 1, 2021, p. 7–20. DOI: 10.1038/s41583-020-00406-8. PMID: 33239761.Arancibia-Cárcamo, I. Lorena; Ford, Marc C.; Cossell, Lee; Ishida, Kinji; Tohyama, Koujiro; Attwell, David. «Node of Ranvier length as a potential regulator of myelinated axon conduction speed». eLife, vol. 6, 2017, e23329. DOI: 10.7554/eLife.23329. PMID: 28130923.

No és simplement un «forat» a la beina, sinó el centre d'una arquitectura axoglial polaritzada que comprèn el nòdul, els dos paranòduls que el flanquegen, les regions juxtaparanodals i els internòduls. Cada domini concentra proteïnes diferents: al nòdul predominen els canals de sodi dependents de voltatge i un esquelet submembranós especialitzat; als paranòduls hi ha unions axoglials que separen dominis; i als juxtaparanòduls s'acumulen principalment determinats canals de potassi.Poliak, Sebastian; Peles, Elior. «The local differentiation of myelinated axons at nodes of Ranvier». Nature Reviews Neuroscience, vol. 4, núm. 12, 2003, p. 968–980. DOI: 10.1038/nrn1253. PMID: 14682359.Salzer, James L.; Brophy, Peter J.; Peles, Elior. «Molecular domains of myelinated axons in the peripheral nervous system». Glia, vol. 56, núm. 14, 2008, p. 1532–1540. DOI: 10.1002/glia.20750. PMID: 18803321.

La concentració elevada de canals iònics permet regenerar el potencial d'acció a intervals discrets. Entre un nòdul i el següent, la mielina augmenta la resistència i redueix la capacitat elèctrica de la membrana, de manera que el corrent local s'estén ràpidament per l'internòdul fins a despolaritzar el nòdul següent. Aquest procés rep el nom de conducció saltatòria i explica que els axons mielinitzats transmetin senyals amb més velocitat que axons amielínics de calibre comparable.Huxley, Andrew F.; Stämpfli, Robert. «Evidence for saltatory conduction in peripheral myelinated nerve fibres». The Journal of Physiology, vol. 108, núm. 3, 1949, p. 315–339. DOI: 10.1113/jphysiol.1949.sp004335. PMID: 16991863.Rasband, Matthew N.; Peles, Elior. «The Nodes of Ranvier: Molecular Assembly and Maintenance». Cold Spring Harbor Perspectives in Biology, vol. 8, núm. 3, 2016, a020495. DOI: 10.1101/cshperspect.a020495. PMID: 26354894.

Els nòduls es troben tant al sistema nerviós central (SNC), on la mielina és produïda pels oligodendròcits, com al sistema nerviós perifèric (SNP), on la formen les cèl·lules de Schwann. La seva organització bàsica és semblant en tots dos sistemes, però les molècules de la matriu extracel·lular, els contactes glials i alguns mecanismes de formació i manteniment no són idèntics.

Història El nom deriva de l'històleg i anatomista francès Louis-Antoine Ranvier. Ranvier va comunicar el 1871 observacions sobre unes constriccions anulars regulars de les fibres nervioses perifèriques i posteriorment les va descriure amb més detall en els seus treballs d'histologia, especialment a Leçons sur l'histologie du système nerveux (1878). Les tècniques de fixació i tinció que emprava permetien distingir els segments internodals i les interrupcions periòdiques de la beina. Ranvier interpretà inicialment els nòduls en el marc de les idees contemporànies sobre els intercanvis nutritius entre la fibra nerviosa i els teixits circumdants; la seva funció elèctrica encara no era coneguda.Barbara, Jean-Gaël. «Louis Ranvier (1835–1922): The Contribution of Microscopy to Physiology and the Renewal of French General Anatomy». Journal of the History of the Neurosciences, vol. 16, núm. 4, 2007, p. 413–431. DOI: 10.1080/09647040600685503. PMID: 17966057.

Durant la primera meitat del segle XX, els estudis electrofisiològics van mostrar que l'activitat regenerativa de la membrana es concentrava als nòduls. Els experiments d'Andrew Huxley i Robert Stämpfli en fibres nervioses perifèriques, publicats el 1949, aportaren evidència directa que el corrent generat en un nòdul excita el següent i consolidaren el concepte de conducció saltatòria.

Organització anatòmica miniatura|Esquema general d'una neurona amb un axó mielinitzat i els nòduls de Ranvier entre segments consecutius de la beina de mielina.

Nòdul, paranòdul i internòdul L'internòdul és el tram llarg de l'axó recobert per mielina compacta. A cadascun dels seus extrems, les làmines de mielina deixen de ser compactes i formen una successió de llaços citoplasmàtics que contacten amb l'axolemma. Aquest sector constitueix el paranòdul. Entre els dos paranòduls consecutius queda el nòdul pròpiament dit, mentre que la zona situada sota la mielina, immediatament a l'altre costat del paranòdul, s'anomena juxtaparanòdul.

Les unions paranodals tenen una ultrastructura semblant a les unions septades dels invertebrats. Actuen com a punts d'ancoratge entre la glia i l'axó i contribueixen a limitar la difusió lateral de proteïnes de membrana, de manera que els canals nodals i juxtaparanodals es mantenen en compartiments separats. Aquesta barrera no és absolutament impermeable, però és essencial per conservar l'organització molecular i les propietats elèctriques de la fibra mielinitzada.

La longitud internodal augmenta generalment amb el calibre de la fibra durant el desenvolupament, però no és uniforme en tots els circuits. La longitud i el diàmetre del nòdul també varien. En el nervi òptic i l'escorça cerebral de rosegadors s'han descrit diferències considerables entre axons, mentre que els nòduls successius d'un mateix axó tendeixen a ser més semblants entre si. Els models biofísics indiquen que aquesta variació pot modificar la velocitat de conducció, però el grau en què representa un mecanisme regulador in vivo depèn del circuit i continua sent objecte d'estudi.

Diferències entre el sistema nerviós perifèric i el central Al SNP, cada cèl·lula de Schwann mielinitzant forma un sol internòdul d'un axó. Els extrems de dues cèl·lules consecutives delimiten el nòdul, i microvellositats de la seva membrana externa s'aproximen a l'axolemma nodal. La làmina basal que envolta les cèl·lules de Schwann es continua a través de la regió nodal, de manera que l'axó no queda exposat sense cap cobertura a l'espai intersticial.

Al SNC, un oligodendròcit pot mielinitzar segments de diversos axons. Els nòduls no presenten les mateixes microvellositats especialitzades que al SNP i poden estar en contacte amb prolongacions d'astròcits o de cèl·lules progenitores d'oligodendròcits. La matriu extracel·lular nodal del SNC és especialment rica en proteoglicans i glicoproteïnes que contribueixen a estabilitzar el complex nodal.

Ultrastructura axonal El calibre de l'axó pot disminuir lleument al nòdul. En aquesta regió canvien l'espaiament i l'estat de fosforilació dels neurofilaments, i s'hi observa un dens revestiment citoplasmàtic associat a l'esquelet de membrana. Vesícules, mitocondris i altres orgànuls poden acumular-se a les regions nodal i paranodal; aquesta distribució s'ha relacionat amb la demanda energètica local, el transport axonal i la senyalització entre l'axó i la glia, tot i que no totes les seves funcions són plenament establertes.

Organització molecular Membrana nodal La membrana nodal conté una densitat molt elevada de canals de sodi dependents de voltatge. En molts axons madurs, la subunitat principal és Nav1.6; durant el desenvolupament, Nav1.2 apareix primer en nombrosos nòduls en formació i és substituïda progressivament per Nav1.6. Els canals de sodi s'associen a subunitats auxiliars i a molècules d'adhesió, cosa que en regula la localització i l'estabilitat.

També hi ha canals de potassi nodals, entre els quals destaquen els canals Kv7.2/Kv7.3 en diversos tipus d'axó. Aquests canals contribueixen a estabilitzar el potencial de membrana, limitar l'excitabilitat excessiva i afavorir una propagació fiable dels potencials d'acció. La composició exacta de canals no és idèntica en totes les fibres ni en totes les etapes del desenvolupament.Battefeld, Arne; Tran, Baouyen T.; Gavrilis, Jason; Cooper, Edward C.; Kole, Maarten H. P. «Heteromeric Kv7.2/7.3 channels differentially regulate action potential initiation and conduction in neocortical myelinated axons». The Journal of Neuroscience, vol. 34, núm. 10, 2014, p. 3719–3732. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.4206-13.2014. PMID: 24599470.

Els canals iònics nodals formen un complex amb la isoforma neuronal de la neurofascina NF186 i amb altres molècules d'adhesió, com NrCAM. A la cara citoplasmàtica, aquestes proteïnes s'uneixen a l'anquirina G, que al seu torn s'associa amb l'espectrina βIV i amb l'actina. Aquest esquelet submembranós concentra els canals, reforça mecànicament l'axolemma i limita la mobilitat dels components del complex nodal.Komada, Masayuki; Soriano, Philippe. «βIV-spectrin regulates sodium channel clustering through ankyrin-G at axon initial segments and nodes of Ranvier». The Journal of Cell Biology, vol. 156, núm. 2, 2002, p. 337–348. DOI: 10.1083/jcb.200110003. PMID: 11807096.

Complex paranodal La unió paranodal es basa en la interacció entre la neurofascina glial NF155, situada als llaços terminals de la mielina, i un complex axonal format per contactina-1 i Caspr1, també anomenada proteïna associada a contactina 1. Aquest conjunt crea una successió d'unions axoglials que fixa la mielina a l'axó i ajuda a separar els dominis nodal i juxtaparanodal.

Quan aquesta unió es perd experimentalment o per malaltia, els canals de potassi juxtaparanodals poden desplaçar-se cap al nòdul i els canals de sodi poden dispersar-se. La conseqüència funcional depèn de la intensitat i durada de l'alteració: pot aparèixer alentiment, bloqueig de conducció o una major vulnerabilitat axonal.Susuki, Keiichiro. «Node of Ranvier disruption as a cause of neurological diseases». ASN Neuro, vol. 5, núm. 3, 2013, p. 209–219. DOI: 10.1042/AN20130025. PMID: 23834220.

Juxtaparanòdul El juxtaparanòdul és ric en canals de potassi de la família Kv1, especialment Kv1.1 i Kv1.2, associats a Caspr2 i contactina-2/TAG-1. En condicions normals, aquests canals queden sota la mielina i separats del nòdul per la unió paranodal. Contribueixen a regular l'excitabilitat axonal i la recuperació després de descàrregues repetides, però el seu paper varia segons el tipus de fibra.

Matriu extracel·lular i contactes glials Al SNP, la gliomedina secretada o ancorada per les microvellositats de les cèl·lules de Schwann, juntament amb NrCAM glial, s'uneix a NF186 axonal. Aquest contacte proporciona un senyal inicial per concentrar les proteïnes nodals als anomenats heminòduls, que acaben fusionant-se quan dos internòduls en creixement s'aproximen.Feinberg, Konstantin; Eshed-Eisenbach, Yael; Frechter, Shahar; Amor, Véronique; Salomon, Daniela; Sabanay, Helena; Dupree, Jeffrey L.; Grumet, Martin; Brophy, Peter J.; Shrager, Peter; Peles, Elior. «A glial signal consisting of gliomedin and NrCAM clusters axonal Na+ channels during the formation of nodes of Ranvier». Neuron, vol. 65, núm. 4, 2010, p. 490–502. DOI: 10.1016/j.neuron.2010.02.004. PMID: 20188654.