La proteïna Neo-2/15 o Neoleukin-2/15 (en anglès) és una proteïna sintètica dissenyada per ordinador per part dels científics de l'Institut de Disseny de Proteïnes (Institute for Protein Design) de l'Escola de Medicina de la Universitat de Washington a Seattle, Estats Units. Aquesta proteïna sintètica imita l'acció beneficiosa de la interleucina-2 (IL-2) i la interleucina-15 (IL-15) en el tractament del càncer i de malalties autoimmunitàries, i evita els seus efectes nocius.
+Dades principals de la proteïnaNomSímbolEstructura primària: seqüència d'aminoàcidsMassa molecularAminoàcids (residus)Tipus de molèculaNeoleukin-2/15Neo-2/151 gshmpkkkiq lhaehalyda lmilnivktn sppaeekled yafnfelile eiarlfesgd 61 qkdeaekakr mkewmkrikt tasedeqeem anaiitilqs wifs ≈11440 Da104Interleucina (citocina)miniatura|Representació de la superfície tridimensional de la Proteïna Neo-2/15
Intent de mutació de la IL-2 Prèviament a la creació d'aquesta nova proteïna, molts científics i grups de recerca havien intentat millorar l'eficàcia de la IL-2 com a tractament contra malalties com el càncer reduint la seva toxicitat. Per assolir aquest objectiu, el que feien era mutar la interleucina-2 humana de manera que així pogués sorgir una altra interleucina-2 que conservés els beneficis de l'original i evités els efectes nocius. El que volien aconseguir era que aquesta nova proteïna no s'unís al receptor alfa de la IL-2, però sí pogués interactuar amb el complex receptor beta-gamma de la IL-2.
Tot i això, van sorgir problemes amb aquesta tècnica de mutació, ja que si de manera natural algunes proteïnes, com ara la IL-2, ja són inestables, la seva forma mutada encara ho pot ser més, i aquest va ser el cas de la IL-2.
Aleshores es van adonar que una possible solució podia ser crear la proteïna de nou, de zero. Gràcies als grans i fonamentals avenços en el camp de l'enginyeria biomèdica i biomolecular, que han permés la creació de noves estratègies de disseny molecular, els científics i investigadors van tenir l'oportunitat de dur a terme el seu projecte, el qual pot arribar a ser essencial en un futur. center|miniatura|La proteïna Neo-2/15 s'uneix al receptor beta i gamma de la IL-2
Creació d'una nova proteïna: Neo-2/15 Aquesta nova proteïna ha sigut fruit de la feina i la recerca d'investigadors de l' “Institute for Protein Design (IPD)” de la Universitat de Washington, Seattle. El professor David Baker (director de l'IDP), juntament amb els seus companys, va iniciar aquest projecte amb la finalitat de trobar tractaments més eficients per malalties que avui en dia encara no podem curar. Les proteïnes són màquines moleculars que realitzen tasques vitals en els nostres organismes, i amb els avenços en ciències i tecnologies biològiques i informàtiques, el concepte de creació molecular pot arribar a resultar una nova via d'investigació fonamental en un futur.
L' “Institute for Protein Design (IPD)” es va formar el 2012 i acull experts de molts àmbits diferents de la ciència amb la finalitat d'unir la biotecnologia amb les indústries informàtiques i poder fer possible el que el seu mateix nom indica, el disseny de proteïnes artificials, sobretot enfocat al disseny de teràpies basades en proteïnes per al càncer i d'altres malalties.
Per dissenyar una versió nova i millorada de la IL-2, i poder evitar així els seus efectes tòxics, els investigadors de l'IPD van començar estudiant l'estructura proteica coneguda d'aquesta interleucina. El nucli de la proteïna conté quatre elements estructurals, coneguts com a hèlix alfa, que creen els llocs d'unió per als receptors beta i gamma de la IL-2; en la proteïna IL-2 natural. Aquests elements estructurals estan units entre si d'una manera concreta que confereix inestabilitat a la molècula. Els investigadors van utilitzar programari informàtic, anomenat Rosetta, per mantenir les superfícies d'enllaç creades per les hèlix alfa alhora que van reorganitzar la resta de la proteïna per fer-la més estable. El resultat va ser una seqüència proteica completament diferent que compartia les característiques importants de la IL-2 natural. Els investigadors van poder provar la nova proteïna avaluant la seva capacitat per unir-se al complex receptor beta gamma de la IL-2.miniatura|Estructura tridimensional de la proteïna Neo-2/15|250x250pxDesprés de diverses modificacions, els investigadors finalment havien creat una nova versió funcional de la interleucina 2 que era molt més estable que la proteïna natural, i s'unia fortament al complex receptor beta gamma de la IL-2, sense unir-se al receptor alfa.
Tot i que la nova proteïna, Neo-2/15, encara ha de superar varies proves i assaigs clínics, ha estat un èxit pel professor David Baker i els diferents col·laboradors el fet d'haver creat una versió de la proteïna IL-2 que ha resultat ser funcional.
S'ha comprovat, en un estudi amb ratolins, que la nova proteïna proporciona un tractament eficaç contra el càncer de pell i de còlon, amb menys efectes secundaris nocius que l'IL-2 original. Aquesta conclusió es va extreure en observar un resultat molt positiu en la seva unió als receptors beta i gamma, la qual va activar les cèl·lules immunes contra el càncer i va alentir el creixement del tumor. Com que la proteïna dissenyada no tenia un lloc d'unió pel receptor alfa, les dosis efectives de Neo-2/15 no van causar efectes secundaris tòxics.
El pas següent és optimitzar la proteïna per a fer-la efectiva en assajos clínics. Tot i que això encara representa un llarg camí, els científics tenen grans expectatives en aquesta innovadora molècula.
Els creadors van nomenar la nova proteïna Neoleukin-2/15 (Neo-2/15) perquè es tracta d'una nova interleucina que imita tant la IL-2 com la IL-15.
Els resultats es van publicar a la revista Nature el 10 de Gener de 2019.
Components La proteïna Neo-2/15 és una proteïna sintètica que agrupa els beneficis de dues interleucines, la interleucina 2 i la interleucina 15.
miniatura|Estructura tridimensional de la Interleucina-2
Interleucina-2 La interleucina-2, també coneguda com a IL-2, és una citocina secretada pels limfòcits T del sistema immunitari quan detecten l'arribada d'un agent patogen a l'organisme.. Pertany a un grup de proteïnes relacionades que generen cèl·lules a l'organisme, com ara els leucòcits (o glòbuls blancs). A més, la IL-2 augmenta el creixement i l'activitat d'altres limfocits T i B, i afecta el desenvolupament del sistema immunitari.
Resulta útil en la medicació anticancerosa i proporciona un tractament eficaç per a les malalties autoimmunitàries. Això és possible gràcies a que la IL-2 pot activar les cèl·lules responsables de l'activitat antitumoral, que és l'efecte que es busca en el tractament dels pacients.
Usos de la IL-2 contra el càncer miniatura|Estructura tridimensional del receptor gamma. La IL-2 és responsable de la regulació de l'activitat dels glòbuls blancs i, per tant, té una funció significativa d'estimulació del sistema immunitari. Aquesta capacitat de la IL-2 d'expandir les cèl·lules T mantenint la seva activitat funcional s'ha utilitzat en el tractament immunològic del càncer i fins i tot ha contribuït en l'eliminació de tumors.
Aquest procés succeeix mitjançant una via de senyalització que implica dos receptors, anomenats beta i gamma. La unió de la IL-2 als receptors gamma i beta forma el que es coneix com a complex de receptors beta-gamma IL-2. És aleshores quan es produeix aquesta funció que té la interleucina de combatre estructures tumorals.
El motiu pel qual s'ha investigat un substitut per a la IL-2 en aquesta tasca és perquè el procés provoca efectes secundaris tòxics, i això ha portat a limitar el tractament anticancerós amb aquesta substància. Els efectes secundaris que s'identifiquen generalment són símptomes similars a la grip, nàusees, pressió arterial baixa, confusió i edema (retenció d'aigua), entre d'altres. També s'han donat casos d'efectes secundaris més greus, com ara danys hepàtics i insuficiència renal. En conseqüència, només són capaços de tolerar aquest tractament els pacients amb una salut relativa.
Els científics no tenen gaire clar quin és l'origen d'aquestes reaccions tòxiques. Tot i així, s'han realitzat uns estudis en ratolins que han fet pensar la causa d'aquests efectes nocius per a l'organisme és la unió de la IL-2 als receptors alfa d'un altre tipus de cèl·lula immunològica.
IL-2 en la Proteïna Neo-2/15 miniatura|Estructura tridimensional del receptor beta. Els pacients sotmesos a un tractament IL-2 amb dosis elevades han presentat aquests efectes secundaris tòxics i immunosupressors, i això ha limitat l'ús d'aquesta citocina. Durant les últimes dècades s'ha intentat modificar la IL-2 per a fer-la més segura i efectiva, però això ha resultat molt complicat a causa de la inestabilitat de les proteïnes naturals.
No obstant, els investigadors de l'IDP han aconseguit imitar els beneficis de la IL-2 amb la creació d'una nova proteïna totalment sintètica, la proteïna Neo-2/15, tot evitant els efectes perjudicials que proporciona aquesta citocina. La nova proteïna activa les cèl·lules amb activitat antitumorals sense l'activació de les cèl·lules tòxiques i immunosupressores. El disseny de la Neo-2/15 s'ha dut a terme amb el programa Rosetta, mitjançant el qual els dissenyadors han aconseguit idear una proteïna amb unes característiques estructurals específiques que li permetin unir-se al receptor beta i gamma de les cèl·lules immunològiques però no al receptor alfa, de manera que s'evita l'aparició dels efectes secundaris i tòxics. Per tant, la proteïna Neo-2/15 ha demostrat tenir, en models animals, la mateixa capacitat per estimular les cèl·lules T que combaten el càncer que la IL-2, però sense desencadenar efectes secundaris nocius. A més a més, la proteïna Neo-2/15 és molt petita i estable, perquè ha estat dissenyada des de zero i, per tant, els seus autors tenen totes les seves parts controlades. Per aquest motiu tenen l'opció de continuar amb el projecte de la seva millora per tal d'assolir la seva versió més estable i amb activitat òptima. Neo-2/15, no recull només els beneficis de la IL-2, sinó que també compta amb algunes de les propietats d'una altra citocina, la IL-5. Actualment s'està estudiant la seva funció en inmunoteràpies contra el càncer.
En poques paraules, la Neo-2/15 es e spot definir com una proteïna sintètica dissenyada per a que s'uneixi als receptors beta i gamma de cèl·lules que lluiten contra processos tumorals, però no als alfa, de manera que s'evita l'aparició de toxicitat i altres efectes secundaris.
center|Estructura tridimensional de l'acoblament dels receptors gamma i beta a la proteïna Neo-2/15 (La cadena groga correspon al receptor beta, la cadena verda correspon al receptor gamma i la cadena lila correspon a la proteïna Neo-2/15)|miniatura|502x502px
Interleucina-15 La IL-15, interleucina-15, és una citocina pleiotròpica amb un ampli abast de funcions biològiques en diferents tipus de cèl·lules. Es va descriure per primer cop el 1994, i està formada per 114 aminoàcids. Té un pes molecular d'uns 14/15kDa, i es troba glicosilada en dos llocs de la regió C-terminal. Pertany a la família de les citosines tipus I (en la qual també es troben la IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL13 i IL-21 entre d'altres), ja que presenta una estructura de 4 hèlix alfa antiparal·leles.