La neurofibromatosi tipus I, neurofibromatosi perifèrica o malaltia de Von Recklinghausen, és el tipus més freqüent de neurofibromatosi i va ser descrita per primera vegada el 1882 per Friedrich Daniel von Recklinghausen, un patòleg alemany.
Epidemiologia Des de llavors, és clar no tan sols que les neurofibromatosis I són una de les malalties genètiques més freqüents (1/3.500 naixements), sinó també que hi ha diferents expressions de la malaltia que tenen trets diversos. Afecta a totes les races i als dos sexes per igual. La meitat dels casos tenen antecedents familiars de la malaltia i l'altra meitat, aproximadament, es deu a mutacions de novo. Es creu que, com a mínim, un milió d'individus arreu del món la pateixen. La forma descrita per Von Recklinghausen és, amb diferència, la més comuna de totes les neurofibromatosis, arribant aproximadament al 85% dels casos.
Clínica Neurofibromes Els neurofibromes cutanis estan presents en el >99% dels adults amb NF1 i són els responsables dels principals efectes negatius en la qualitat de vida d'aquests malalts. Cada individu segueix un patró molt particular en la distribució corporal de dits neurofibromes i en el progressiu augment del seu nombre, encara que l'edat i l'embaràs comporten un increment de la quantitat de tumors. En general, però, s'ha observat que en el decurs dels anys els neurofibromes a la pell de l'esquena i de la regió abdominal són els que tenen una major tendència a fer-se més grans i més nombrosos.
Els neurofibromes poden tenir mides enormes. S'ha descrit un cas, intervingut quirúrgicament amb bons resultats, d'un tumor de la variant plexiforme de 6,7 kg de pes. Els neurofibromes plexiformes gegants al cuir cabellut no són gaire habituals, tot i que en adults han estat publicats tumors de més de 80 cm d'eix màxim sense afectació del crani subjacent Alguna vegada, quan creixen al front, la seva infiltració provoca la fractura de la paret de l'òrbita ocular. En nens s'han descrit grans neurofibromes congènits acompanyats de displàsia occipital i meningoencefalocele, i tumors congènits de la mateixa classe difusos i solitaris al cuir cabellut i amb defecte en la volta cranial, però sense criteris de neurofibromatosi. Ocasionalment, en malalts de NF1 de tipus hereditari s'ha vist algun gran neurofibroma plexiforme sobre una taca 'cafè amb llet' subjacent d'excepcionals dimensions.
De vegades les neurofibromes afecten al segment superior del nervi vague (des del angle mandibular a l'articulació esternoclavicular), presentant-se com una massa cervical voluminosa i mòbil a la palpació lateral que amb certa freqüència s'acompanya de disfàgia o tos. El tractament és l'enucleació intracapsular quirúrgica total del tumor. L'afectació de dit nervi pot ser bilateral i sense cap simptomatologia particular, a banda d'inflor local. En algun cas, aquests neurofibromes han estat la causa d'alteracions en la morfologia i disposició de les artèries caròtides.
Un subtipus molt especial de NF1 és la neurofibromatosi familiar espinal, que cursa amb tumors de variades característiques histològiques dintre del conducte raquidi. Inclús s'han descrit alguns casos d'aquesta NF1 sense les habituals taques 'cafè amb llet' o mutacions apreciables al gen corresponent.
Malignització S'ha demostrat in vivo que els tumors malignes associats a la NF1 depenen de l'activitat del complex proteic TORC1/mTOR. Això fa pensar que determinats inhibidors de les cinases, sols o actuant sinèrgicament amb inhibidors dels bromodominis, podrien ser eines útils per tractar dits tumors. Entre un 8 i un 13% de les persones afectes de NF1 tenen un alt risc de presentar un tumor maligne de la beina nerviosa (en anglès: Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumor, o MPNST) al llarg de la seva vida. Aquests tumors acostumen a ser més grans que els neurofibromes benignes i, a diferència d'ells, provoquen dolor. Histològicament, els neurofibromes que mostren atípia nuclear, canvis estructurals, elevada cel·lularitat i/o existència de mitosis (>1/50 cèl·lules a gran augment microscòpic) són molt proclius a convertir-se en MPNSTs. De forma inusual, en la NF1 aquests MPNSTs sorgeixen a la pell.
Afectació musculoesquelètica Les persones amb NF1 tenen canvis en l'estructura òssia facial que modifiquen la morfologia orbitària, en especial un diàmetre transorbitàri augmentat i una distància més llarga interorbitària que la que presenten els individus sense la malaltia. Aquestes característiques comporten un hipertelorisme ocular (augment de la separació dels ulls) de grau variable en molts d'aquests malalts. Si bé la baixa estatura i la macrocefàlia son trets habituals en la NF1, no es consideren elements diagnòstics. Per contra, la displàsia de l'os esfenoide és un dels criteris diagnòstics ossis més clars, juntament amb la pseudoartrosi. L'agenèsia d'una de les ales de l'esfenoide es veu molt poc en la NF1, sent tributària de reconstrucció facial quirúrgica en casos determinats. Un 10-20% dels pacients amb NF1 pateixen una escoliosi manifesta, la qual pot ser distròfica o no. L'escoliosi no distròfica s'observa preferentment en nens d'edat escolar, presenta uns graus de angulació i rotació moderats i -en general- les seves característiques són similars a les de l'escoliosi idiopàtica de l'adolescent. L'escoliosi distròfica en la NF1 té una curvatura aguda i una important rotació apical que afecta segments curts de la columna. No és rar apreciar un engrandiment del diàmetre del canal espinal, marges vertebrals posteriors fistonejats o unes apòfisis transverses excessivament grans i fusiformes. Amb una freqüència significativa, es veu associada a neurofibromes paravertebrals. Acostuma a progressar ràpidament cap a una deformitat columnar greu. Altres anomalies de l'espina dorsal que acompanyen a la NF1 poden ser cifoescoliosi, espondilolistesi o alteracions de les articulacions costo-vertebrals. Eventualment s'observen meningoceles (sortida de les meninges fora del raquis) toràcics de grans dimensions derivats de defectes als orificis intervertebrals, que es poden confondre fàcilment amb neurofibromes gegants. La incidència de genu varum/valgum entre les persones amb la malaltia és major que la de la població general i algun tipus de deformitat de la paret toràcica es veu en quasi un 50% de les persones amb NF1. Pel que fa als trastorns del metabolisme ossi en general, la prevalença d'osteopènia i d'osteoporosi s'estima en un 48% i un 25%, respectivament i segons les sèries de casos recollides per alguns autors. Això pot manifestar-se com un retard en la curació de les fractures. També s'han descrit casos de raquitisme hipofosfatèmic, amb concurrència d'un dèficit de vitamina D o sense.
Afectació ocular Unes lesions habituals, si bé no patognomòniques, en la NF1, són els nòduls de Lisch a l'iris. Histològicament es consideren hamartomes melanocítics, encara que alguns autors opinen que la presència en ells de fibroblasts i mastòcits, inexistents en els nevus melanocítics oculars, suggereix que dits nòduls tenen una major similitud amb els neurofibromes que amb els hamartomes. S'ha observat que els nòduls de Lisch són més nombrosos a la meitat inferior de l'iris, independentment del color que tingui, un fenomen atribuïble a la menor exposició de la meitat superior als raigs UV solars provocada per la parpella i les pestanyes. En canvi, els iris clars presenten més quantitat de nòduls que els foscos, un fet que no es correlaciona amb un augment de les manifestacions neurocutànies. Això podria significar que els gens implicats en la regulació del color de l'iris són factors que modifiquen d'alguna manera l'aparició d'aquestes particulars lesions en la NF1.
Un petit percentatge de pacients també desenvolupa hamartomes retinals. La malaltia pot cursar amb glaucoma i exoftàlmia. En un 30% dels casos, aproximadament, es veuen alteracions de les estructures vasculars de la retina. La tomografia de coherència òptica és una bona tècnica per apreciar totes aquestes lesions intraoculars relacionades amb la NF1.
Neoplàsies associades Gliomes En un 15% dels casos diagnosticats durant la infància, la NF1 s'associa a gliomes de les vies òptiques, generalment astrocítics i benignes. La majoria apareixen durant els primers anys de vida i tenen una localització unilateral o quiasmàtica, encara que no és insòlit que siguin bilaterals. Es poden acompanyar d'un engruiximent del nervi òptic i, de vegades, s'estenen pels tractes òptics (les continuacions del nervi que arriben al cervell) afectant inclús nuclis de l'hipotàlem. Els símptomes inicials d'aquests gliomes solen ser una disminució de la visió en color o un defecte aferent papil·lar, seguits després per una pal·lidesa del disc òptic i/o una pèrdua de l'agudesa visual abans dels 6-8 anys que no sempre és fàcil d'objectivar sense controls oftalmològics especials.
Un dels símptomes més suggestius de l'existència de gliomes en el context de la NF1 es la pubertat precoç per hipopituitarisme secundari.
Altres A banda de tumors d'estructures nervioses associats, les persones amb NF1 tenen un considerable risc de desenvolupar un càncer de mama, algunes vegades bilateral. La majoria d'aquestes neoplàsies són carcinomes ductals i tenen pitjor pronòstic que els càncers mamaris no associats a la NF1. El gen NF1 es troba a la regió pericentromèrica del braç llarg del cromosoma 17, la qual també inclou el gen BRCA1. S'ha suggerit la possibilitat d'una interacció entre els dos gens, ara per ara no aclarida.
Els tumors estromals gastrointestinals (TEGI) apareixen en un ≥15-20% dels casos de NF1, encara que alguns treballs indiquen una prevalença més alta. La majoria es detecten al final de la quarta dècada de la vida i poden ser multifocals, predominantment a budell prim. Són neoplàsies d'origen mesenquimàtic, una petita part d'elles -no la totalitat, ja que la resta deriva de mutacions en els gens KIT i PDGFRA- també relacionada amb una mutació del gen NF1. Els TEGIs dins del context d'una NF1 no responen bé al tractament amb imatinib (un inhibidor de la tirosina-cinasa) i acostumen a manifestar-se en forma d'hemorràgies del tracte digestiu que necessiten cirurgia.
Afectació cardiovascular Rares vegades, la NF1 cursa amb lesions pulmonars parenquimatoses quístiques associades, que poden ser controlades amb corticoteràpia per inhalació. Una de les complicacions greus de la NF1 es la hipertensió pulmonar, que es manifesta amb dispnea i insuficiència cardíaca dreta. Es pensa que la causa podria ser plexogènica o relacionada amb mutacions de la neurofibromina 1 (una proteïna codificada pel gen NF1). Ja que la neurofibromina s'expressa en les cèl·lules endotelials i els miòcits dels vasos sanguinis, alguns especialistes creuen que podria tenir un paper important en la patofisiologia d'aquesta forma de disfunció pulmonar en la NF1. També s'ha apreciat una significativa incidència d'estenosis de la vàlvula pulmonar cardíaca en les persones amb NF1. Una complicació infreqüent i seriosa de la NF1 és l'hemotòrax espontani. Per regla general, es conseqüència de la ruptura d'alguna de les artèries intercostals secundària als canvis soferts per la seva paret relacionats amb la proximitat d'un neurofibroma toràcic, tot i que la manca d'expressió vascular de la neurofibromina podria ser una concausa facilitadora. L'aparició d'un aneurisma de l'artèria lumbar en malalts amb NF1 és un fet força atípic.
Afectació digestiva Treballs recents indiquen que la NF1 provoca en els malalts afectes un restrenyiment crònic des de la infantesa, fet que podria explicar molts dels trastorns gastrointestinals que pateixen i que fins ara es consideraven funcionals. Excepcionalment, s'han descrit alguns casos de concurrència de NF1 i colitis ulcerosa.
Afectació neurològica