La síndrome X fràgil (SXF), o més extensament síndrome del cromosoma X fràgil, també coneguda com a síndrome de Martin-Bell, és una malaltia genètica que provoca retard mental a causa d'una alteració del cromosoma X.Genètica del comportament, de Sunsi Martí Carbonell i Sònia Darbra i Marges. Universitat Autònoma de Barcelona, 2006. És la primera causa hereditària de retard mental i la segona associada a factors genètics després de la síndrome de Down, sent aquest últim d'origen congènit (no necessàriament heretat).
Aquest trastorn l'ocasiona una classe de mutació poc habitual: una seqüència reiterada de tres lletres del codi de l'ADN, anomenada repetició de triplet. Com més gran sigui el nombre d'aquestes seqüències repetides, més alta serà la probabilitat que l'afectat sofreixi alteracions greus.
El SXF resulta, en particular, d'un defecte en un gen anomenat FMR1. El defecte en aquest gen és una repetició del trinucleòtid CGGn (triplet Citosina-Guanina-Guanina), en una part del mateix que regula la seva expressió. Quan aquest grup de tres nucleòtids s'expandeix (es repeteix) més de 200 vegades, s'extingeix l'expressió del gen o, en altres paraules, és apagat el gen, produint-se així el que coneixem com síndrome del X fràgil.
Història Ja en el , dades epidemiològiques havien constatat un excedent proper al 25 per cent en el nombre pacients homes entre la població de retardats mentals ingressats en institucions. Això es deu en gran manera a la incidència d'entitats patològiques lligades al cromosoma X que causen retard mental. La síndrome del cromosoma X fràgil és el trastorn d'aquest tipus més freqüent, justificant gairebé el 40 per cent del total de casos de retard mental lligat al cromosoma X.Jorde, Lynn; Carey, John; White, Raymond. Genética médica. Madrid: Mosby, 1996. Tradicionalment, no obstant això, el desconeixement d'aquesta malaltia ha conduït a la determinació de diagnòstics erronis. Encara avui, a pesar de ser una de les malalties genètiques més comunes en humans, la síndrome X fràgil no és correctament diagnosticada en un enorme percentatge de casos.
Investigació Aquesta síndrome va ser descrita per primera vegada en 1943 per J. Purdon Martin i Julia Bell. El seu origen genètic no es va descobrir fins a l'any 1969, quan es va trobar que individus que mostraven certes característiques mentals i físiques, tenien en el seu cromosoma X un tros parcialment trencat. En 1991, els científics van descobrir el gen FMR1¹ (acrònim anglès de Fragile X linked Mental Retardation type 1), que causa la síndrome X fràgil, impulsant la investigació mèdica i psicopedagògica. Les aportacions més importants han estat la millora en el diagnòstic prenatal i la identificació de portadors i afectats mitjançant una anàlisi de sang efectuat amb equipament especial.
Origen del nom El nom d'aquesta síndrome va provenir de la forma en la qual s'observa citogenèticament el cromosoma X en els pacients que tenen la malaltia quan s'estudien els cromosomes. Quan s'obtenen cèl·lules d'un pacient amb aquesta alteració i es cultiven sota condicions especials (en un mitjà deficient en àcid fòlic), l'expansió del triplet de nucleòtids produeix una particularitat en una regió dels cromosomes, prop de l'extrem del braç llarg. Aquesta es mostra descondensada i allargada, i es trenca fàcilment quan és examinada a través del microscopi. De fet, aquesta part del cromosoma no és particularment fràgil en el pacient. El fenomen de ruptura del cromosoma X en realitat apareix només in vitro quan s'observa la mostra en el microscopi.
Situació actual En l'última dècada, la síndrome de X fràgil ha sorgit com una de les causes més importants de discapacitat. És responsable d'aproximadament el 30% de totes les formes de deterioració cognitiva, i es creu que 1 de cada 259 dones, porta el gen en aquestes condicions i, la prevalença de la síndrome es situa en 1 per cada 5000 naixements en homes i, en 1 entre 4000 i 8000 naixements en dones, aquest últim no hi ha un consens global a causa de la complexitat del diagnòstic molecular i la varietat de presentacions clíniques en aquells que no estan greument afectats. També s'ha establert que aquesta síndrome, encara quan afecta més severament als homes, pot afectar tant a homes com a dones. El SXF impacta negativament sobre el desenvolupament i deriva en dificultats d'aprenentatge discapacitants, inclòs retard mental sever; també es manifesten problemes d'atenció, hiperactivitat i conductes autistes.
En l'actualitat, la síndrome de X fràgil és identificada clínicament per proves sanguínies d'ADN. Es tracta d'un mètode molt exacte, que pot informar tant sobre els afectats com sobre els portadors no afectats; a més, pot usar-se per al diagnòstic prenatal. No hi ha cap cura en l'actualitat per a la síndrome X fràgil, però hi ha tractaments i intervencions que han demostrat ser beneficiosos.
Genètica miniatura|130px|Ubicació del gen FMR1 al cromosoma X, en la posició 27.3 del braç largo (q): el locus citogenètic és Xq27.3. Aquest gen ocupa els parells de bases 146.699.054 a 146.738.156 del cromosoma.
El descobriment del gen FMR1 va ser un esforç internacional que va involucrar als laboratoris de Stephen Warren a Atlanta, David Nelson a Baylor, i Ben Oostra als Països Baixos, i va ser descrit per Verkerk i els seus col·laboradors, en 1991. Hi ha una amplificació de la repetició del trinucleòtid, CGGn, que s'expandeix considerablement en individus amb una mutació completa. Els individus en la població general tenen de 6 a 50 repeticions, i els individus portadors de la premutació X fràgil tenen entre 54 i 200 repeticions, però són generalment considerats no afectats. Quan el nombre de repeticions s'incrementa a quantitats majors a 200, l'individu és usualment afectat per la síndrome de X fràgil i el gen FMR1 és metilat de tal manera que la producció de la proteïna no ocorre.Pieretti M, i cols. (1991). "Absence of expression of the FMR1 gene in fragile X syndrome." Cell, 66:817-22.Imbert G, i cols. (1998). "FMR1 and mutations in fragile X syndrome: Molecular biology, biochemistry, and genetics." En Well RD, i cols. (ed): Genetic Instabilities and Hereditary Neurological Diseases. San Diego: Academic Press. p15-25. És l'absència, o deficiència de la proteïna que produeix el gen FMR1 (FMRP) el que causa la síndrome de X fràgil.Oostra BA (1996). "FMR1 Protein Studies and Animal Models for Fragile X Syndrome." En Fragile X Syndrome: Diagnosis, Treatment and Research miniatura|400px|esquerra|Distribució d'exons al gen FMR1, i posició del triplet (CGG)n (assenyalat per la fletxa). La repetició sobreabundant d'aquest trinucleòtid, impedeix la codificació de la proteïna FMRP, el que ocasiona el SXF
També és possible tenir la síndrome per una supressió (deleció) del gen FMR1 o per una mutació puntual que produeix una FMRP no-funcional.De Boulle K, i cols. (1993). "A point mutation in the FMR1 gene associated with fragile X mental retardation." Nature Genetics, Vol. 3, pg 31-5. Els individus que són citogenèticament positius pel lloc fràgil en Xq27.3, però són negatius per l'expansió de CGG (la qual cosa està associat amb la mutació FRAXA), poden tenir una mutació més distal, incloent FRAXE o FRAXF.Flynn GA, i cols. (1993). "Identification of the FRAX-E fragile site in two families ascertained for X linked mental retardation." Journal of Medical Genetics, 30:97-100. El FMRP és una proteïna vinculada a l'ARN que sembla regular la traducció d'aproximadament el 4% dels missatges neuronals. Hi ha una hipòtesi per la qual el FMRP és una proteïna clau en la regulació dels canvis estructurals neuronals i en la maduració mitjançant l'estimulació ambiental, particularment en la selecció de les connexions neuronals.Comery TA, i cols. (1997). Abnormal dendritic spines in fragile X knockout mice: maturation and pruning deficits Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94:5401-4.
Fenotip físic miniatura|120px|Característiques físiques típiques de la SXF. Les característiques físiques típiques de la SXF són: cara allargada, front prominent, mentó pronunciat, orelles grans.
Les característiques físiques típiques de la síndrome X fràgil inclouen cara llarga, orelles prominents i testicles grans (macroorquidisme). No obstant això, sovint els nens petits tenen aquestes característiques. La cara allargada i el macroorquidisme usualment no són notables sinó fins a la pubertat. Almenys 25-30% dels nens petits poden no tenir les característiques típiques facials de la síndrome de X fràgil. Algunes vegades aquests nens són diagnosticats com afectats d'altres malalties, tals com autisme, síndrome de Sotos (gigantisme cerebral), síndrome de Tourette, síndrome de Prader Willi o síndrome de Pierre Robin (també anomenat complex o seqüència de Pierre Robin). El fenotip físic dels nens petits inclou usualment hiperextensibilitat dels dits, pell laxa, peu pla, presentant usualment retard en el llenguatge o símptomes de desatenció. Tots els nens que presenten retard mental o autisme d'etiologia desconeguda, són candidats a patir la síndrome X fràgil. També haurien de ser estudiats els individus amb significatives deficiències d'aprenentatge, amb característiques físiques o conductuals de la síndrome X fràgil.
El fenotip conductual de la síndrome X fràgil inclou pobre contacte visual, rebuig al tacte, aleteig, mossegar-se les mans, i timidesa o ansietat social. Les nenes amb X fràgil usualment presenten timidesa, ansietat social, dificultats amb les matemàtiques a l'escola, i problemes d'atenció.
Les rabietes són comunes en la infantesa primerenca. Els comportaments explosius o d'agressió poden ser un problema en l'adolescència per a aproximadament un 30%. Els canvis neuroanatòmics en el cervell d'individus amb la síndrome de X fràgil inclouen un engrandiment del nucli caudat, de l'hipocamp, i ventricles laterals. El vermis cerebel·lós és més petit del normal. La grandària del cerebel està correlacionat amb el nivell cognitiu, incloent la funció executiva.Mostofsky WH, i cols. (1998). "Decreased cerebellar posterior vermis size in fragile X syndrome." Am Acad Neurol. 50:121-30. Certs diagnòstics psiquiàtrics, incloent la síndrome d'Asperger, trastorns evitatius de la infantesa, trastorn esquizoide de la personalitat i mutisme selectiu, també han de ser considerats per a proves d'ADN. El cost de la prova d'ADN és aproximadament de $200-$250. És més barat que la prova citogenètica que busca el lloc fràgil i que costa aproximadament $700.
Capacitats cognitives És habitual que les persones amb la SXF pateixin algun grau de deficiència mental que afectarà la capacitat de pensar, de raonar i d'aprendre. El grau d'afectació cognitiva depèn de les variacions en la mutació FMR-1 i de la quantitat de proteïna FMR produïda. La majoria dels homes afectats per la SXF pateixin algun grau de deficiència mental que pot anar des d'un retard intel·lectual lleu a un de profund, combinat amb retard en la parla i el llenguatge. La meitat de les dones afectades, aproximadament, patiran algun grau de dèficit intel·lectual; altres poden tenir un quocient d'intel·ligència normal però amb dificultats en els aprenentatges, especialment en les matemàtiques.
Tot i aquest retard intel·lectual existeix un perfil cognitiu, és a dir, uns punts forts i dèbils. Per exemple, la gran majoria d'individus que pateixen la SXF tenen una bona memòria visual (d'imatges i dibuixos), i aquesta capacitat els ajuda a reconèixer lletres i paraules. Generalment són capaços de seguir unes ordres que es presentin de forma visual amb dibuixos, per exemple; en canvi tenen dificultats a organitzar la informació, a treballar amb idees més abstractes i a resoldre problemes.
Per poder progressar en els aprenentatges, les persones amb la SXF necessiten més temps per aprendre, utilitzant mètodes adaptats i entorns favorables.
Les característiques més freqüents: Comportament hiperactiu en la infància. Falta de concentració. Problemes d'aprenentatge.