La via dels poliols és un procés de dos passos que converteix la glucosa en fructosa. En aquesta via, la glucosa es redueix a sorbitol, que posteriorment s'oxida a fructosa. També s'anomena via sorbitol-aldosa reductasa.

La via està implicada en complicacions diabètiques, especialment en danys microvasculars a la retina, el ronyó i els nervis.

El sorbitol no pot travessar les membranes cel·lulars i, quan s'acumula, produeix tensions osmòtiques a les cèl·lules en atraure aigua als teixits independents de la insulina.

La via del poliol, també coneguda com a via sorbitol-aldosa reductasa, és una ruta metabòlica secundària de la glucosa que esdevé rellevant en condicions d'hiperglucèmia sostinguda, com en la diabetis mellitus. Consta de dos passos en què la glucosa es transforma primer en sorbitol i posteriorment en fructosa.

Història i descobriment Els primers estudis sobre el sorbitol i el seu paper en el metabolisme cel·lular daten de la dècada del 1940, però no va ser fins als anys 1960-1970 que es va establir el vincle directe entre l'activació de la via del poliol i les complicacions microvasculars de la diabetis. Des de llavors, la recerca s'ha centrat en inhibidors de l'aldosa reductasa com a possibles tractaments preventius.

Camí center|miniatura|600x600px|La via metabòlica dels poliols. Les cèl·lules utilitzen la glucosa per obtenir energia. Això normalment passa per fosforilació de l'enzim hexoquinasa. Tanmateix, si hi ha grans quantitats de glucosa presents (com en la diabetis mellitus), l'hexoquinasa se satura i l'excés de glucosa entra a la via del poliol quan l'aldosa reductasa la redueix a sorbitol. Aquesta reacció oxida el NADPH a NADP+. La sorbitol deshidrogenasa pot oxidar el sorbitol a fructosa, que produeix NADH a partir del NAD+. L'hexoquinasa pot retornar la molècula a la via de la glucòlisi fosforilant la fructosa per formar fructosa-6-fosfat. Tanmateix, en diabètics no controlats que tenen una glucosa alta en sang (més de la que pot suportar la via de la glucòlisi), el balanç de massa de les reaccions finalment afavoreix la producció de sorbitol.

L'activació de la via del poliol provoca una disminució del NADPH reduït i del NAD+ oxidat; aquests són cofactors necessaris en les reaccions redox a tot el cos i, en condicions normals, no són intercanviables. La disminució de la concentració d'aquests NADPH condueix a una disminució de la síntesi de glutatió reduït, òxid nítric, mioinositol i taurina. El mioinositol és particularment necessari per al funcionament normal dels nervis. El sorbitol també pot glicar nitrogen en proteïnes, com el col·lagen, i els productes d'aquestes glicacions es denominen AGE (productes finals de glicació avançada). Es creu que l'AGE causen malalties al cos humà, un efecte de les quals està mediat pel RAGE (receptor de productes finals de glicació avançada) i les respostes inflamatòries resultants induïdes. Es veuen a les proves d'hemoglobina A1C realitzades en diabètics coneguts per avaluar els seus nivells de control de la glucosa.

Mecanisme bioquímic 1. Conversió de glucosa a sorbitol

Enzim: aldosa reductasa Cofactor: NADPH → NADP⁺

2. Conversió de sorbitol a fructosa

Enzim: sorbitol deshidrogenasa Cofactor: NAD⁺ → NADH

La fructosa pot reincorporar-se a la via glucolítica a través de la fructosa-6-fosfat.

Regulació i factors que n’afavoreixen l'activació Hiperglucèmia crònica (diabetis no controlada) Disminució de la capacitat de la hexoquinasa per metabolitzar la glucosa. Estrès oxidatiu i desequilibri redox (esgotament de NADPH i NAD⁺).

Importància fisiològica En condicions normals, la via del poliol té un paper poc rellevant, ja que només una petita fracció de la glucosa hi entra. S'ha proposat que podria contribuir a la producció de fructosa en alguns teixits i en la síntesi d'energia alternativa.

Patologia Mentre que la majoria de cèl·lules requereixen l'acció de la insulina perquè la glucosa entri a la cèl·lula, les cèl·lules de la retina, el ronyó i els teixits nerviosos són independents de la insulina, de manera que la glucosa es mou lliurement a través de la membrana cel·lular, independentment de l'acció de la insulina. Les cèl·lules utilitzaran la glucosa per obtenir energia com és habitual, i qualsevol glucosa que no s'utilitzi per obtenir energia entrarà a la via del poliol. Quan la glucosa a la sang és normal (uns 100 mg/dL o 5,5 mmol/L), aquest intercanvi no causa problemes, ja que l'aldosa reductasa té una baixa afinitat per la glucosa a concentracions normals.

En un estat hiperglucèmic, l'afinitat de l'aldosa reductasa per la glucosa augmenta, cosa que fa que s'acumuli molt sorbitol i s'utilitzi molt més NADPH, deixant menys NADPH per a altres processos del metabolisme cel·lular. Aquest canvi d'afinitat és el que s'entén per activació de la via. Tanmateix, la quantitat de sorbitol que s'acumula pot no ser suficient per causar un influx osmòtic d'aigua.

El NADPH actua per promoure la producció d'òxid nítric i la reducció del glutatió, i la seva deficiència causarà una deficiència de glutatió. Una deficiència de glutatió, congènita o adquirida, pot conduir a l'hemòlisi causada per l'estrès oxidatiu. L'òxid nítric és un dels vasodilatadors importants en els vasos sanguinis. Per tant, el NADPH impedeix que les espècies reactives d'oxigen s'acumulin i danyin les cèl·lules.

L'activació excessiva de la via del poliol augmenta les concentracions intracel·lulars i extracel·lulars de sorbitol, augmenta les concentracions d'espècies reactives d'oxigen i disminueix les concentracions d'òxid nítric i glutatió. Cadascun d'aquests desequilibris pot danyar les cèl·lules; en la diabetis n'hi ha diversos que actuen conjuntament. No s'ha determinat de manera concloent que l'activació de la via del poliol danyi els sistemes microvasculars.

Paper en la patologia 1. Complicacions diabètiques Retinopatia diabètica Nefropatia diabètica Neuropatia diabètica

2. Estrès oxidatiu i dèficit de NADPH Disminució de la regeneració de glutatió reduït. Reducció de la biodisponibilitat d'òxid nítric. Augment d'espècies reactives d'oxigen (ROS).

3. Dany osmòtic L'acumulació intracel·lular de sorbitol provoca desequilibris osmòtics i edema cel·lular.

4. Relació amb l'AGE (productes finals de glicació avançada) El sorbitol pot participar indirectament en glicacions no enzimàtiques de proteïnes (AGE), les quals promouen inflamació a través dels receptors RAGE.

Recerca i aplicacions clíniques Inhibidors de l'aldosa reductasa: han estat estudiats com a estratègia per reduir el dany microvascular en pacients amb diabetis, amb resultats mixtos. Biomarcadors: l'activitat de la via del poliol contribueix als nivells d'hemoglobina glicosilada (HbA1c), utilitzats per monitorar el control glucèmic. Altres patologies: també s'ha suggerit la implicació d'aquesta via en la cataracta senil i en algunes malalties neurodegeneratives, tot i que les evidències són limitades.

Referències

Bibliografia addicional Bioquímica il·lustrada de Harper (publicada per LANGE) Bioquímica mèdica de Dinesh Puri (publicada per ELSEVIER)

Categoria:Diabetis mellitus Categoria:Rutes metabòliques