miniatura|350x350px|Esctructura tridimensional de la proteïna codificada pel gen IRGM3. LIRGM3 és un gen que codifica la proteïna immunity-related GTPase family M member 3 del ratolí domèstic japonès (Mus musculus molossinus).«IRGM» (en anglès). NIH. [Consulta: 4 novembre 2025] La seva producció depèn de Stat1, un factor activador de gens relacionats amb la resposta immunitària, i són induïbles per IFN-γ. Té un 90% de similitud amb dues proteïnes: la interferon gamma induced GTPase i la immunity-related GTPase family M member 1.
La seva funció principal consisteix en la defensa davant d’infeccions agudes, dins de la qual s’inclouen altres funcions com la remodelació i tràfic de membranes intracel·lulars, la regulació de l'autofàgia, el trencament de la membrana dels vacúols, el control de l’estrès cel·lular i l’afavoriment de la diferenciació de les cèl·lules T CD8+.
Per poder realitzar la seva funció de defensa, la seva expressió és necessària en tot tipus de cèl·lules: hematopoètiques, les quals conformen el sistema immunitari, i no hematopoètiques, les quals conformen la resta de cèl·lules del cos. A més, cal que es trobi en estat actiu, és a dir, unit a GTP.
Aquest gen forma part de la família de gens IRGM. Aquesta família engloba diversos gens localitzats a la regió 5q33.1 del cromosoma 11. Aquests gens codifiquen les proteïnes GTPases family M.
Localització Gràcies a estudis realitzats al llarg de les dues darreres dècades, s'ha pogut concloure que la immunity-related GTPase family M member 3 es pot trobar al reticle endoplasmàtic (RE), a les vesícules citoplasmàtiques i als cossos lipídics (LD).
Reticle endoplasmàtic (RE) Mitjançant immunofluorescència, microscòpia electrònica i fraccionament subcel·lular, la proteïna es localitzà al RE dels macròfags RAW 264.7 i dels fibroblasts C127 i, en experiments de tinció immunològica, també va ser evident la tinció d'estructures citoplasmàtiques discretes a la perifèria del RE, la qual cosa suggereix que podria estar connectat amb vesícules citoplasmàtiques. Els nucleòtids de guanina units a IRGM3 immunoprecipitada es troben majoritàriament com a GTP (90-95%), és a dir, que la proteïna es troba en estat actiu. Per confirmar la localització, es creà una proteïna IRGM mutant que no presentava cap GTP complexat i, tot i així, també es trobava al RE, concloent que el seu estat d'activació és independent a la seva localització.
Vesícules citoplasmàtiques L’expressió de l’IRGM3 és necessària per la disrupció de la vacuola parasitòfora (PV) (estuctura on els patògens resideixen dins la cèl·lula hoste). La proteïna arriba al PV a través del RE poc després de la invasió i es condensa en vesícules sobre la vacuola just abans de la ruptura del PV. A més, el RE es fusiona amb la PV, alliberant Ca²⁺, fet que contribueix al moviment intravacuolar i l’egressió del paràsit, permetent finalment la seva eliminació.
Cossos lipídics (LD) La majoria de IRGM s'associen amb les PV, però les proteïnes codificades per IRGM1 i IRMG3 no ho fan de manera sòlida, sinó que més aviat es troben en orgànuls self, com els LD. Els LD que manquen IRGM es converteixen en substrats de lligació d'alta afinitat per a les proteïnes IRG i GBP, esdevenint dianes immunitàries, és a dir, que IRGM3 marca orgànuls self per evitar que siguin atacats pel sistema immunitari intracel·lular.
Estructura Aquesta proteïna està conformada per una seqüència de 423 aminoàcids. El gen que la codifica es troba al cromosoma 11, i conté 55.882 bases.
L'enzim conté dos dominis coneguts d’unió a biomolècules: Un domini d’unió a GTP amb una mida de 140 a 237 aminoàcids i un altre domini d’unió a nucleòtids (a Guanina), que també es pot observar en altres proteïnes de la subfamília de GTPases esmentada, com Irgm 1 o Irgm 2. Aquest darrer domini d'unió a nucleòtids conté una seqüència GX4GMS característica en proteïnes IRG 'GMS', localitzades de manera predominant a les membranes de diferents orgànuls (en el cas d'IRGM3, del reticle endoplasmàtic). La localització d'aquesta proteïna al reticle endoplasmàtic és causada per una seqüència d'estructura helicoïdal i caràcter no amfipàtic que es troba al seu extrem C terminal.
El primer i segon motius del domini d'unió a GTP (G1 i G2) es troben en contacte amb el fosfat de la molècula de GTP i el seu cofactor, l'ió Mg+2, mentre que el tercer motiu (G3) s'uneix al seu anell de Purina. Alguns estudis senyalen que quan el primer motiu presenta una mutació, la proteïna perd la capacitat d'hidrolitzar GTP.
Tot i que les malalties associades a aquesta proteïna estan ben documentades, encara no existeix cap estudi que en descrigui una estructura cristal.lina específica, i moltes de les inferències sobre la seva funció i reaccions associades s'han fet a partir de models de proteïnes com Irga 6, de la subfamília de GTPases 'GKS'.
Síntesi La síntesi de la proteïna IRGM-3 segueix el procés clàssic de les proteïnes codificades per gens. Principalment segueix tres grans etapes: transcripció, traducció i maduració. Aquestes es veuen regulades per l'interferó gamma (IFN-γ).
En primer lloc, l'interferó IFN-γ activa la via JAK-STAT1 la cual indueix la transcripció de IRGM3. Seguidament, STAT 1 (proteïna transductora de senyals i activadors de la transcripció) entra al nucli i s'uneix a regions específiques del DNA anomenades GAS, presents en el promotor del gen IRGM3. A continuació, el RNA polimerasa II copia el DNA del gen i produeix un RNAm primari. Aquest RNAm es processat (eliminant introns) per formar un RNAm madur. Aquest RNA surt del nucli cap al citoplasma. Com que la proteïna IRGM3 forma part de GTPasas citosòliques, no necessita entrar al reticle endoplasmàtic per a la seva síntesi inicial. D'aquesta manera, els ribosomes lliures per el citosol ho tradueixen en la proteïna IRGM3. Mitjançant les dues subunitats dels ribosomes els aminoàcids s'acoblen entre ells a través d'enllaços peptídics, creant una cadena polipeptídica IRGM3. Un cop sintetitzada, necessita plegar-se per assolir una estructura tridimensional funcional. El plegament es dona gràcies a unes proteïnes anomenades xaperones.
Un cop és sintetitzada, pot patir diverses modificacions post-traduccionals, depenent de la funció concreta que hagi de desenvolupar. Un exemple clau és que com és una GTPasa, la seva activitat depèn de la seva capacitat de unir o hidrolitzar GTP, aspecte que provoca un canvi en la seva conformació.
Altres modificacions post-traduccionals comunes en la IRGM3 són la fosforilació i ubiquitinació. En la fosforilació, s'afegeix un grup fosfat (PO₄³⁻) a certs aminoàcids (serina, treonina o tirosina). Pot activar o desactivar la funció d'IRGM3 o canviar com interactua amb altres proteïnes del sistema immunitari. Un exemple clau és la reducció de la fosforilació d'eIF2α (un marcador de la via PERK de l'estrès del reticle) en cèl·lules, durant la infecció del Coxsackievirus. En la ubiquitinació, s'uneix una ubiquitina a la proteïna per marcarla per una posterior degradació o canviar la seva destinació dins la cèl·lula. Una conseqüència d'aquest procés és la manca de funcionament de la ubiquitinació per tal d'eliminar el vacúols parasitòfores en la toxoplasmosi.
Funció El gen IRGM3 participa específicament en la regulació de la autofàgia i del trànsit vesicular implicat en la defensa cel·lular contra patògens intracel·lulars. La proteïna codificada afavoreix la maduració dels autofagosomes i la seva fusió amb lisosomes, permetent la degradació del contingut intracel·lular patogen. En ratolins deficients d’IRGM3, s’ha observat una alteració de la localització de la proteïna GBP2 en compartiments LC3⁺/p62⁺, indicant que IRGM3 modula el flux autofàgic i la distribució de proteïnes immunitàries associades a membranes.
Durant la infecció per Leishmania donovani, la manca d'IRGM3 incrementa la càrrega parasitària hepàtica en les fases inicials de la infecció, fet que suggereix que la seva funció és essencial per a la resistència primerenca mitjançant mecanismes de control intracel·lular dependents de l’autofàgia. En aquest context, IRGM3 actua coordinant la destrucció dels vacúols que contenen el paràsit, participant activament en la xenofàgia, un tipus d’autofàgia selectiva dirigida contra patògens.
A nivell molecular, IRGM3 i el seu homòleg humà IRGM interaccionen amb els sensors de detecció d’àcids nucleics cGAS-STING i RIG-I-MAVS, promovent la seva degradació mitjançant autofàgia dependent de p62/SQSTM1. Aquesta regulació evita una activació excessiva de la resposta d'interferó tipus I. L’absència d’IRGM provoca acumulació de mitocòndries defectuoses, alliberament de patrons moleculars associats a dany (DAMPs) i sobreproducció d’espècies reactives d’oxigen mitocondrial (mtROS), que intensifiquen l’activació del senyal immunitari
Una altra funció específica d’IRGM3 és la modulació de l’estrès del reticle endoplasmàtic (RE) durant infeccions víriques. En cèl·lules HeLa amb sobreexpressió d'IRGM3, s’ha descrit una reducció de l’expressió de GRP78 i de la fosforilació d’eIF2α, així com una inhibició de la via PERK/ATF6 del RE-stress, efecte dependent de la senyalització PI3K/Akt. En cèl·lules amb knockout d’IRGM3, aquest mecanisme de protecció no es produeix i la replicació del Coxsackievirus B3 és més eficient. Això indica que IRGM3 afavoreix la supervivència cel·lular en situacions d’infecció a través de la modulació de l’estrès del RE.
La proteïna IRGM3, com s'ha mencionat abans, es localitza principalment en el reticle endoplasmàtic, però també en altres compartiments membranosos com les gotes lipídiques i les vesícules intracel·lulars. Aquesta localització permet regular la distribució i activació de les GTPases efectores de la família IRG (GKS). IRGM3 evita la seva activació espontània en membranes inadequades, prevenint danys vacuolars o lisosomals que poden comprometre la integritat cel·lular. En absència d’aquesta regulació, les GTPases efectores s’activen de manera aberrant, generant disfuncions en el sistema de defensa intracel·lular.
La funció d’IRGM3 s’entén, per tant, com un mecanisme coordinador de la qualitat del trànsit vesicular i de la immunitat autònoma de la cèl·lula, assegurant la degradació selectiva de patògens, el control de sensors immunitaris i el manteniment de l’homeòstasi cel·lular davant d’estímuls infecciosos.
Activitat enzimàtica i interaccions moleculars Unió i Hidròlisi de GTP Com a membre del grup de les GTPases, IRGM3 és capaç d'hidrolitzar GTP, seguint la reacció: GTP + H2O = GDP + fosfat + H⁺. Aquesta reacció reversible es produeix de manera espontània en l'organisme, tot i ser regulada per altres proteïnes, que actuen com a inhibidores o activadores de la unió a GTP per part de les GTPases.
Regulació de l'activitat d'altres GTPases de la família IRG Les proteïnes de la subfamília 'GMS' mostren com a activitat principal la regulació del cicle d'unió i hidròlisi de GTP de les proteïnes de la subfamília 'GKS'. Alguns estudis destaquen que IRGM3 inhibeix canvis conformacionals en proteïnes com Irga6 que les fan propenses a unir-se a GTP, evitant així que passin a un estat actiu i hidrolitzin GTP.
Mutacions i malalties associades La proteïna IRGM3 forma part de la família de GTPases induïdes per l'interferó gamma (IFN-γ), la funció principal de la qual és regular la resposta immunitària innata davant de patògens intracel·lulars i mantenir l'homeòstasi cel·lular mitjançant el control de l'autofàgia i de l'estrès de reticle endoplasmàtic. Quan IRGM3 perd la seva funció o s'expressa de forma deficient, es poden desencadenar alteracions patològiques tant en la resposta immunològica com en la viabilitat cel·lular.
Leishmania donovani i Coxsackievirus B3 (CVB3) Una de les conseqüències més estudiades en la disfunció de IRGM3 és l'augment de la susceptibilitat a les infeccions intracel·lulars com les de Leishmania donovani o Coxsackievirus B3 (CVB3).