Transició epiteli-mesènquima (TEM) Definició Procés dinàmic de canvi fenotípic cel·lular Fenotip resultant Cèl·lules mesenquimals mòbils i invasives Tipus de TEM Tipus I Desenvolupament embrionari Tipus II Reparació, inflamació i fibrosi Tipus III Progressió tumoral i metàstasi Regulació Factors Inductors SNAIL, ZEB1/2, TWIST TGF-β Identificador MeSH D058750 miniatura|251x251px|Esquema del procés de transició epitelio-mesenquimal (TEM) i el seu procés invers (TME). Figura creada amb ibisPaint i Canva. La transició epiteli-mesènquima (TEM o EMT) és el procés biològic i dinàmic mitjançant el qual una cèl·lula de característiques epitelials experimenta canvis bioquímics que li permeten adquirir un fenotip de cèl·lula mesenquimàtica, amb més capacitat migratòria, invasivitat, resistència a l'apoptosi i una elevada producció de components de la matriu extracel·lular (MEC). Les cèl·lules epitelials i mesenquimàtiques difereixen tant en el fenotip com en la funció que posseeixen, tot i que comparteixen una plasticitat inherent.
És un procés gradual, es pot donar una transformació total; però el més comú és que sigui parcial adquirint d'aquesta manera un fenotip híbrid. Un exemple d'aquest cas serien els queratinòcits durant la cicatrització de ferides. Durant aquest procés, les cèl·lules obtenen també característiques de cèl·lula mare, el que els ofereix resistència a la quimioteràpia i evasió del sistema immunitari; sobretot aquelles que presenten un fenotip híbrid.
S'ha trobat que aquest procés és determinant pel desenvolupament embrionari, fibrosi tissular i cicatrització, així com metàstasi al càncer, formació de vàlvules cardíaques i miogènesi entre d'altres. És a dir, que es pot donar tant en contextos fisiològics com patològics.
Aquesta transició també es pot donar en l'altre sentit mitjançant el procés contrari: la transició mesenquimàtica epitelial (TME o MET).
Història El concepte de transició epiteli-mesènquima va ser descrit per primera vegada per l'embriòloga Elizabeth Hay en la dècada de 1960, a partir de les seves observacions de la morfogènesi en l'embrió de pollastre. Inicialment, el procés es va anomenar «transformació» epiteli-mesènquima, però es va substituir posteriorment per «transició» per a reflectir la seva naturalesa reversible i diferenciar-lo de la transformació neoplàsica oncogènica. Durant dècades, la TEM es va considerar un fenomen exclusiu del desenvolupament embrionari. No va ser fins a principis del segle XXI que es va identificar el mateix programa genètic de manera patològica en processos de fibrosi i en la cascada metastàtica del càncer.
Mecanismes moleculars +MARCADORSMarcadors epitelialsMarcadors mesenquimalsE-cadherina, Claudina, Ocludina, ZO-1, Mucina 1N-cadherina, vimentina, fibronectina, FSP1, β-catenina
Canvis fenotípics Pèrdua d'unions cel·lulars Les cèl·lules epitelials presenten polaritat, una diferenciació de la zona apical i la regió basolateral. Estableixen unions que permeten la seva adhesió tant a la làmina basal com a les cèl·lules adjacents. En les fases inicials es produeix una degradació i/o relocalització de les proteïnes que formen aquests contactes, a part d'una reducció de la seva expressió gènica, a mesura que progressa.
Té lloc una desorganització de les unions cèl·lula-matriu i unions cèl·lula-cèl·lula: unions estretes amb disminució de claudina i ocludina; la baixada de connexina afecta les unions comunicants; es produeix davallada de desmoplaquina i placofilina en desmosomes. És especialment rellevant la disminució d'E-cadherina de les unions adherents, ja que la seva supressió està relacionada amb un augment de la proliferació, la invasivitat i la metàstasi de les cèl·lules canceroses.
Durant la TEM es regula positivament les següents proteïnes, adquirint un fenotip més mesenquimal: N-cadherina, vimentina, fibronectina i metal·loproteases de la matriu. Totes aquestes modificacions es tradueixen en una reducció de l'adhesió i un increment de la motilitat cel·lular. En adquirir el fenotip mesenquimal, manquen de polarització apico-basal i presenten una morfologia fusiforme amb interaccions locals amb altres cèl·lules mesenquimàtiques.
Canvi esquelet cel·lular Es produeix una reorganització del citoesquelet d'actina cortical. Això fa possible la formació de projeccions que permeten una motilitat direccional, a part de tenir funcions sensorials.
Les protrusions que es formen són lamel·lipodis i en els extrems d'aquests estan els filopodis que sobresurten. També consten d'invadipodis els quals tenen la capacitat de degradar els components de la matriu extracel·lular. A més, la cèl·lula adquireix un augment de contractilitat gràcies a la formació de fibres d'estrès. Els canvis li confereixen a la cèl·lula més capacitat de migració i d'invasió dels teixits.
Vies senyalització Inductors La transició epiteli-mesènquima pot ser induïda per diferents molècules senyalitzadores, segons el context biològic. +MOLÈCULES SENYALITZADORESDesenvolupament embrionari (I)Regeneració i cicatrizació (II)Càncer i metàstasi (III)grastulaciócresta neuralWnt ,TGFβ Nodal, Vg1, FGF i EGFWnt, BMP, FGF i NotchVEGF i TGFβWnt, TGFβ, BMP, FGF, EGF, HGF, PDGF, VEGF, estrògens, SCF TGFβ és el principal inductor. La convergència de les diferents vies juga un paper essencial per a la regulació del procés. Aquestes molècules promouen l'activació de diferents factors de transcripció, així com altres molècules correguladores associades i també reguladors epigenètics.
Factors de transcripció clau El canvi de fenotip durant la transició epiteli-mesènquima està mediat per uns factors claus: SNAIL, ZEB i TWIST, i altres de menor transcendència. L'acció d'aquests condueix a la supressió dels marcadors epitelials i a un augment dels marcadors mesenquimàtics.
La seva expressió està regulada de manera espaciotemporal, tant en condicions fisiològiques com en situacions patològiques. La contribució del factor de transcripció, depèn del teixit i el context biològic. Malgrat que poden tenir funcions lleugerament diferents, cooperen en la regulació dels gens diana i formen una xarxa reguladora dinàmica, en la qual l'expressió d'unes vies pot promoure o inhibir unes altres.
Molts gens implicats en la TEM presenten dominis bivalents, és a dir, tenen marques epigenètiques tant activadores com repressives, la qual cosa reflecteix la naturalesa dinàmica i reversible del procés.
De la família SNAIL, que inclou SNAIL1, SLUG i SMUC, cal destacar SNAIL1. S’uneix al promotor del gen d'E-cadherina per afavorir la incorporació d'una molècula repressora. SNAIL és activat per múltiples senyals, i pot cooperar amb altres factors de transcripció. Té un sistema de regulació per fosforilació per part d'una quinasa que afavoreix la seva ubiqüitinació i posterior degradació. Les cascades de senyalització com de Wnt inhibeixen la quinasa i permeten l'estabilització i entrada de SNAIL al nucli.
TWIST 1 i TWIST 2 intervenen en el canvi d'E-cadherina a N-cadherina, mitjançant mecanismes epigenètics. Pot ser induït per hipòxia a través de HIF1α. El seu sistema de regulació és per fosforilació i degradació, però també està modulada per unes proteïnes inhibidores (ID) que impedeixen la seva unió al DNA. Aquestes són reprimides amb l'activació de TGFβ.
SNAIL1 conjuntament amb TWIST promouen l'expressió de ZEB1 i ZEB2. També són induïts per TGFβ, Wnt i factors de creixement. La seva repressió està regulada per miRNA. ZEB2, pot patir una sumoilació, afavorint un canvi de localització cap al citoplasma i evitant la seva d'unió al DNA.
TEM tipus 1: desenvolupament embrionari La transició epiteli-mesènquima de tipus 1 és la que es produeix durant els processos de remodelació cel·lular que tenen lloc durant la implantació de l'embrió, l'embriogènesi i l'organogènesi primerenca. Aquest tipus de transició es produeix en un context fisiològic de desenvolupament, on les cèl·lules responen a programes genètics preestablerts per generar nous tipus de teixits i estructures tridimensionals. A diferència dels tipus 2 i 3, la TEM de tipus 1 no està associada a processos inflamatoris, fibrosi ni a la progressió de tumors malignes.
En etapes inicials del desenvolupament, l'embrió està compost per capes epitelials organitzades. Per permetre la morfogènesi i la formació de l'arquitectura corporal del fetus, determinades cèl·lules han d'adquirir mobilitat i capacitat invasiva per desplaçar-se cap a noves localitzacions anatòmiques. Això ho permet la TEM 1.
Mecanisme El procés està regulat per la següent cascada de senyalització molecular:
Activació per senyals externs: En el context embrionari, els inductors de la transició no provenen de processos inflamatoris, sinó que són secretats de manera programada per teixits adjacents que actuen com a centres organitzadors. Aquests senyals, que inclouen proteïnes de la família factor de creixement transformant beta (TGF-β), proteïnes morfogenètiques òssies (BMP), Wnt i factor de creixement fibroblàstic (FGF), funcionen mitjançant senyalització paracrina i actuen com a inductors per iniciar la transició exactament quan i on és necessari per a la morfogènesi de l'òrgan o teixit corresponent. Reprogramació genòmica: Aquests senyals activen factors de transcripció específics, principalment Snail, Slug, Twist i Zeb. Aquests actuen com a repressors i s'uneixen al promotor del gen de l'E-cadherina, bloquejant-ne l'expressió. Transició fenotípica: La pèrdua de l'E-cadherina provoca la degradació dels desmosomes i les unions estretes. A més, va acompanyada de l'expressió de l'N-cadherina, cosa que es coneix com a cadherin switch, això permet unions més febles i dinàmiques. Aquests canvis permeten que cèl·lula exerceixi força mecànica sobre el seu entorn i es pugui desplaçar de manera coordinada cap a la seva destinació final.
Exemples Gastrulació: Primera TEM documentada en l'embriogènesi. Les cèl·lules de l'epiblast migren a través de la línia primitiva per originar el mesoderma i l'endoderma. Això transforma un embrió bilaminar en una estructura de tres capes germinals. Formació de la cresta neural: Durant la neurulació, unes cèl·lules situades a les vores del tub neural experimenten una TEM per separar-se del neuroepiteli i migrar per diferenciar-se en estructures del sistema nerviós perifèric, cèl·lules pigmentàries i teixits craniofacials. Morfogènesi cardíaca: Durant la formació de les vàlvules cardíaques, les cèl·lules de l'endocardi pateixen una TEM per envair el teixit subjacent i formar els coixinets endocàrdics.
TEM tipus 2: regeneració i cicatrització de teixits. En condicions fisiològiques, la TEM participa en la cicatrització cutània: els queratinòcits adquireixen un estat transitori que facilita la seva migració per a restablir la integritat epidèrmica, reversible mitjançant MET. Quan l'equilibri TEM–MET s'altera, la persistència de l'estat mesenquimàtic afavoreix l'acumulació de miofibroblasts productors de matriu extracel·lular, contribuint al desenvolupament de cicatrius patològiques i fibrosi.
Cicatrització de ferides La cicatrització consisteix en diverses fases superposades amb resposta inflamatòria, proliferació cel·lular, migració i la remodelació de la matriu extracel·lular.
El procés que més recorda la TEM és la reepitelització («TEM parcial»), en la qual els queratinòcits a la vora de la ferida perden les seves adhesions intercel·lulars i migren. Això implica canvis en els complexos d'unió (incloent-hi la reducció dels desmosomes i les unions adherents), la interrupció dels filaments intermedis i la reorganització del citoesquelet, permetent un canvi morfològic dels queratinòcits cap a formes migratòries.
Els miofibroblasts, clau en la remodelació i cicatrització, poden derivar de cèl·lules epitelials residents que s'han transformades mitjançant (TEM) per sintetitzar components de la matriu extracel·lular i contraure el llit de la ferida, facilitant l'aproximació de les vores lesionades.