L’oxeiptosi és un tipus de mort cel·lular programada, no inflamatòria i independent de caspases, activada per alts nivells d'espècies reactives d’oxigen com a mecanisme de defensa davant l'estrès oxidatiu.
Mecanisme molecular Mecanisme molecular de l’oxeiptosi L’oxeiptosi s’executa mitjançant l’eix de senyalització KEAP1/PGAM5/AIFM1, un complex format per tres proteïnes fonamentals. El procés s'inicia amb la intervenció de la proteïna KEAP1 (Kelch-like ECH-associated protein 1), la qual actua com a sensor dels radicals lliures d’oxigen (ROS), com ara el peròxid d'hidrogen (H2O2) o l'ozó (O3).
Homeòstasi i resposta de supervivència miniatura|Vies de senyalització KEAP1/Nrf2 per induir el sistema de defensa contra baixos nivells de ROS i via KEAP1/PGAM5/AIFM per induir la mort per oxeiptosi davant d'alts nivells de ROS. En condicions d'homeòstasi cel·lular, la KEAP1 forma part d’un complex tripartit constituït per la mateixa KEAP1, el factor de transcripció Nrf2 i la fosfatasa PGAM5 (phosphoglycerate mutase 5). En aquest estat d'equilibri, la KEAP1 segresta el factor Nrf2 i el marca mitjançant la ubiqüitina lligasa Cul3 per a la seva posterior degradació al proteasoma.
Tanmateix, davant un estrès oxidatiu lleu, els residus de cisteïna de la KEAP1 s’oxiden, fet que provoca un canvi conformacional que allibera el factor Nrf2. Un cop lliure, aquest factor es transloca al nucli, on activa els elements de resposta antioxidant (ARE) i facilita la transcripció de gens de defensa cel·lular. Aquest mecanisme permet neutralitzar els radicals lliures i assegurar la supervivència de la cèl·lula.
Activació de la via de mort Si l’estrès oxidatiu esdevé agut, massiu o perllongat, el sistema de defensa anterior resulta insuficient i la cèl·lula indueix la mort cel·lular. En aquesta situació de major magnitud, la KEAP1 es dissocia totalment del complex i allibera la PGAM5, una fosfatasa atípica resident a la mitocòndria que actua com a transductor del senyal de mort.
En condicions fisiològiques, la PGAM5 es troba fosforilada i inactiva; no obstant això, el seu alliberament comporta un canvi conformacional que n'exposa el domini fosfatasa i en permet l'autodesfosforilació. En assolir la seva activitat catalítica màxima, la PGAM5 es relocalitza a la membrana mitocondrial externa, on interacciona amb l'AIFM1 (Apoptosis-Inducing Factor-associated 1).
Execució de l'oxeiptosi L’AIFM1 és una oxidoreductasa flavoproteica ancorada a la membrana mitocondrial interna. En estat normal, la seva funció és mantenir la integritat de la membrana interna i garantir l’estabilitat dels complexos I i III de la cadena respiratòria. No obstant això, en el context de l’oxeiptosi, l'AIFM1 esdevé la proteïna executora de la mort cel·lular.
Com a resposta a l'estrès oxidatiu, la PGAM5 desfosforila l'AIFM1 en el residu Ser116. Aquesta modificació permet que l'AIFM1 s'alliberi de l'espai intermembrana cap al citosol i, finalment, es transloqui al nucli cel·lular. Un cop al nucli, l'AIFM1 provoca una compactació anòmala de la cromatina i indueix el trencament de la doble cadena del DNA, fragmentant-lo en segments de grans dimensions.
De manera paral·lela, l'activació de la via de la PGAM5 afecta la dinàmica mitocondrial tot promovent una fissió mitocondrial excessiva, procés que compromet irreversiblement la capacitat de la cèl·lula per produir energia i culmina en el decés cel·lular.
Relació i comparació amb altres tipus de morts L’oxeiptosi pot operar en paral·lel amb altres vies de mort cel·lular regulada. Aquesta interacció pot donar lloc a un fenotip morfològic similar al de l'apoptosi, tot i que es tracta d’un procés no inflamatori i independent de l’activitat de les caspases. Cada tipus de mort cel·lular es caracteritza per patir uns canvis morfològics determinats. En el cas de l'oxeiptosi s'observa una despolarització de la membrana mitocondrial i una ruptura de la membrana plasmàtica (com a la necroptosi).
Es tracta d’una via induïda per espècies reactives d’oxigen (ROS), igual que altres mecanismes com l’apoptosi, la necroptosi o la ferroptosi. Tanmateix, a diferència d’aquestes, l’oxeiptosi no amplifica la producció intracel·lular de ROS ni depèn de la presència d’ions específics per a la seva activació (com és el cas del ferro Fe²⁺ en la ferroptosi).
Funció biològica El principal paper de l’oxeiptosi és l’eliminació de cèl·lules danyades per l’estrès oxidatiu de manera silenciosa, amb l’objectiu de protegir l’organisme d’una resposta inflamatòria destructiva i de mantenir l’homeòstasi tissular. Així mateix, limita el dany tissular i la inflamació excessiva induïts per les espècies reactives d’oxigen.
L’acumulació d’espècies reactives d’oxigen (ROS) pot derivar d’alteracions en fonts endògenes, com ara la respiració mitocondrial, la resposta immunitària o l’activitat dels peroxisomes; d’una exposició excessiva a fonts exògenes, com la radiació ultraviolada, la contaminació ambiental o diverses toxines i fàrmacs; així com d’infeccions víriques que modifiquen el metabolisme cel·lular.
Aquesta acumulació pot ser induïda per diferents famílies víriques, des d'hepacivirus fins a virus d’ADN de gran mida (com el virus d’Epstein-Barr) o virus d’ARN de mida petita (com el virus de la influença).
Importància clínica Importància de l’oxeiptosi en càncer En un context tumoral, l’oxeiptosi actua com a mecanisme supressor de tumors davant un elevat estrès oxidatiu. Mitjançant la via KEAP1/PGAM5/AIFM1, l’oxeiptosi indueix la mort de cèl·lules canceroses, suprimint així la supervivència tumoral. Tanmateix, en molts tipus de càncer, el sensor de ROS, KEAP1, sovint es presenta mutacions que permeten la supervivència de les cèl·lules tumorals a l’estrès oxidatiu, evitant l’oxeiptosi.
L’oxeiptosi pot ser una via alternativa per destruir cèl·lules resistents als tractaments convencionals, com la quimioteràpia, que també suposa una disminució dels efectes secundaris d’aquestes. En tractar-se d’un procés no inflamatori, ja que no es trenca la membrana plasmàtica ni s’alliberen substàncies proinflamatòries, es redueix significativament el dany en el teixit sa, millorant així la qualitat de vida del pacient durant el tractament. Les proteïnes de la via de l’oxeiptosi (KEAP1/PGAM5/AIFM1) tenen potencial com a biomarcadors per identificar pacients candidats a teràpies basades en l’estrès oxidatiu. S’han identificat diversos derivats naturals que activen l’oxeiptosi en cèl·lules tumorals: isotiocianats + dasatinib, alloimeratorina, sanguinarina, auriculasina i alantolactona.
Oxeiptosi en malalties autoimmunitàries Vitiligen En aquesta malaltia, l’estrès induït per peròxid d’hidrogen (H2O2) activa l’oxeiptosi en els melanòcits, causant la destrucció massiva d’aquestes cèl·lules, portant a la despigmentació cutània. L’activació de la via Nrf2 (per exemple, mitjançant Ginkgo biloba) ajuda a protegir els melanòcits de l’estrès oxidatiu i del dany que comporta.
Psoriasi És una malaltia crònica i inflamatòria de la pell en la qual hi ha una hiperproliferació de queratinòcits i infiltració de cèl·lules inflamatòries. En aquesta patologia, hi ha una acumulació excessiva de ROS que danya els queratinòcits, activa el sistema immunitari de forma massiva i provoca una forta inflamació. Hi ha evidència d’oxeiptosi en psoriasi, en haver-hi AIFM1 fosforilada. També s’ha identificat que, eliminant KEAP1, l’oxeiptosi s’activa igualment quan les cèl·lules reben estímuls inflamatoris. En models animals, s’ha demostrat que derivats de l'itaconat són una possible oportunitat terapèutica perquè actua com a agonista de l’oxeiptosi, alleuja les lesions psoriàsiques i redueix els nivells d’inflamació.
El paper antiinflamatori de l’oxeiptosi L’oxeiptosi es considera una via de mort cel·lular “silenciosa” que limita el dany inflamatori en teixits exposats a agents antioxidants (com l’ozó). En absència de PGAM5, és a dir, sense oxeiptosi, hi ha una resposta inflamatòria més severa i necroptosi, un procés que resulta més perjudicial per l’hoste.
Davant infeccions virals (com la Grip A), l’oxeiptosi actua com a mecanisme de defensa. Hi ha evidència que l’absència de PGAM5 s’associa a una major mortalitat després d’una infecció viral perquè es dona un augment de la destrucció de l'epiteli bronquial, infiltració de limfòcits i una penetració més profunda del virus en teixits pulmonars. De fet, hi ha virus evolutivament distants que han desenvolupat mecanismes per bloquejar l’oxeiptosi.
Oxeiptosi i sistema nerviós En malalties neurodegeneratives com l'Alzheimer, s’ha detectat un augment de les proteïnes de la via de l’oxeiptosi (KEAP1/PGAM5/AIFM1), suggerint una contribució directa d’aquesta mort cel·lular a la neurodegeneració mitjançant estrès oxidatiu i disfunció mitocondrial. Contràriament, la deficiència de components d’aquesta via, com PGAM5 i AIFM1, es relaciona amb disfuncions neurològiques i problemes de desenvolupament neuronal.
Investigació actual Recerca actual La recerca científica sobre l'oxeiptosi actualment es centra en la comprensió dels seus mecanismes moleculars i el seu paper en diverses patologies. La via principal descrita com a mediadora d'aquest procés és l'eix KEAP1–PGAM5–AIFM1. Tot i això, els mecanismes de regulació precisos i les possibles interaccions amb altres formes de mort cel·lular programada, com l'apoptosi o la ferroptosi, encara no s'han descrit completament.
Implicacions en oncologia Diversos estudis experimentals han demostrat que l'activació de l'oxeiptosi pot induir la mort de cèl·lules tumorals, fet que obre noves vies en l'estratègia antitumoral. Paral·lelament, anàlisis bioinformàtiques han identificat diversos gens associats a aquesta via que es troben desregulats en el carcinoma hepatocel·lular. En conjunt, aquests resultats suggereixen que l'oxeiptosi podria constituir una diana terapèutica potencial en el tractament del càncer.
Biomarcadors i enfocaments multiòmics L'ús d'estudis multiòmics, que integren dades genòmiques, transcriptòmiques i proteòmiques, ha permès identificar biomarcadors específics associats a l'oxeiptosi. Aquestes signatures moleculars poden ser clau per a:
La classificació de pacients segons el seu perfil molecular. La predicció de la progressió de la malaltia. L'avaluació de la resposta terapèutica, especialment en el marc de la medicina personalitzada.
Altres patologies Més enllà de l'oncologia, investigacions recents suggereixen que l'oxeiptosi podria estar implicada en diverses malalties relacionades amb un estrès oxidatiu elevat: Malalties metabòliques: Com la diabetis. Malalties neurodegeneratives: Incloent la malaltia d'Alzheimer i la malaltia de Parkinson. Trastorns inflamatoris. Patologies sensorials: Com ara determinats tipus de pèrdua auditiva.
Referències
Categoria:Fisiologia cel·lular