HSPA5 Substància Codificador de proteïnes Subclasse de gen codificador de proteïnes Massa molecular 72.333 Da Locus Cr. 9 9q33.3 Funció molecular Activitat ATPasa, xaperona Identificadors Símbol HSPA5 HUGO 5238 Entrez 3309 OMIM 138120 UniProt P11021
La proteïna d'unió a immunoglobulines (més coneguda per les seves sigles en anglès, BiP, o com a GRP78, de l'anglès glucose-regulated protein 78 kDa) és una xaperona molecular que en humans està codificada pel gen HSPA5 del cromosoma 9.Hendershot LM, Valentine VA, Lee AS, Morris SW, Shapiro DN (Mar 1994). "Localization of the gene encoding human BiP/GRP78, the endoplasmic reticulum cognate of the HSP70 family, to chromosome 9q34". Genomics. 20 (2): 281–4. doi:10.1006/geno.1994.1166. PMID 8020977. Aquesta proteïna es localitza principalment al lumen del reticle endoplasmàtic (RE).The UniProt Consortium (2024). "UniProtKB - P11021 (BIP_HUMAN)". UniProt Knowledgebase.
És un dels principals membres de les proteïnes de xoc tèrmic Hsp70.Ibrahim IM, Abdelmalek DH, Elfiky AA (Jun 2019). "GRP78: A cell's response to stress". Life Sciences. 226: 156–63. doi:10.1016/j.lfs.2019.04.022. PMC 7094232. PMID 30978349. Per tant, la BiP té un paper fonamental en el control de qualitat proteica. La BiP s'uneix a proteïnes acabades de sintetitzar mentre són translocades cap al lumen del RE, les manté en un estat competent pel subseqüent plegament de proteïnes i que ajuda a prevenir l'agregació proteica.Szabo A, Langer T, Schröder H, Flanagan J, Bukau B, Hartl FU (Oct 1994). "The ATP hydrolysis-dependent reaction cycle of the Escherichia coli Hsp70 system DnaK, DnaJ, and GrpE". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 91 (22): 10345–9. doi:10.1073/pnas.91.22.10345. PMC 45016. PMID 7937953.
A més de la seva funció estructural, la BiP actua com un sensor clau en la resposta a proteïnes desplegades (UPR, de l'anglès unfolded protein response), sent un element regulador crític per mantenir l'homeòstasi del RE davant l'estrès cel·lular.Zhu G, Lee AS (Jul 2015). "Role of the unfolded protein response, GRP78 and GRP94 in organ homeostasis". Journal of Cellular Physiology. 230 (7): 1413–20. doi:10.1002/jcp.24923. PMC 4725317. PMID 25546813.Pobre KF, Poet GJ, Hendershot LM (Feb 2019). "The endoplasmic reticulum (ER) chaperone BiP is a master regulator of ER function: Getting by with a little help from ERdj friends". The Journal of Biological Chemistry. 294 (6): 2098–2108. doi:10.1074/jbc.REV118.002804. PMID 30563838. És una proteïna abundant en totes les condicions de creixement, però la seva síntesi està notablement augmentada en situacions que deriven a acumulació de polipèptids desplegats en el RE.Korennykh A, Walter P (2012). "Structural basis of the unfolded protein response". Annu Rev Cell Dev Biol. 28: 251-77. doi:10.1146/annurev-cellbio-101011-155826. PMID 23057742.
Estructura L'estructura proteica es divideix funcionalment en dos dominis principals:
Domini d'unió a nucleòtids (NBD): situat a l'extrem N-terminal, aquest domini posseeix activitat ATPasa, essencial per regular el cicle funcional de la xaperona. La hidròlisi d'ATP a ADP indueix canvis conformacionals en la proteïna.
Domini d'unió al substrat (SBD): situat a l'extrem C-terminal, conté una regió que reconeix segments hidrofòbics exposats en proteïnes mal plegades o en procés de síntesi. Aquest domini inclou una tapa lid helicoidal que es tanca o s'obre en funció de l'estat del NBD.
Pel que fa a la seva distribució subcel·lular, la BiP es troba principalment al lumen del reticle endoplasmàtic, on constitueix un element clau del control de qualitat proteica. No obstant això, en condicions d'estrès cel·lular o alteracions patològiques (com en el cas de determinades neoplàsies), la proteïna pot deslocalitzar-se i aparèixer en altres compartiments, incloent-hi la membrana plasmàtica, el citoplasma i, puntualment, al melanosoma.
Mecanisme miniatura|400x400px|Estructura, el funcionament amb canvis conformacionals i la distribució intracel·lular de la proteïna BiP L'activitat de la BiP està regulada pel seu cicle ATPasa: quan l'adenosina trifosfat està unit al domini NBD, el domini SBD presenta una conformació de baixa afinitat pel substrat. Després de la hidròlisi d'ATP, l'ADP queda unit al NBD i el domini SBD adopta una conformació de major afinitat, estabilitzant el substrat unit i prevenint l'agregació proteica.
L'intercanvi d'ADP per ATP provoca l'alliberament del substrat, permetent el seu correcte plegament. Aquest procés pot ser potenciat per la proteïna disulfur isomerasa (PDI) i altres co-xaperones.Mayer M, Kies U, Kammermeier R, Buchner J (Sep 2000). "BiP and PDI cooperate in the oxidative folding of antibodies in vitro". The Journal of Biological Chemistry. 275 (38): 29421–5. doi:10.1074/jbc.M002655200. PMID 10893409.
Funcions Translocació de proteïnes La BiP té un paper essencial en la translocació de polipèptids cap a l'interior del reticle endoplasmàtic (RE). Quan les proteïnes naixents entren al RE a través del canal de translocació a la membrana (el complex Sec61), la BiP s'uneix a la cadena polipeptídica a mesura que aquesta emergeix cap al lumen. Mitjançant cicles d'unió i alliberament dependents de la hidròlisi d'ATP, un procés regulat al·lostèricament i estimulat per les co-xaperones de la família DnaJ (les anomenades ERdjs), la BiP actua com un motor d'estirada mecànica que impedeix que la cadena retrocedeixi cap al citosol. Això assegura que l'entrada de la nova proteïna sigui completa i unidireccional.Nguyen TH, Law DT, Williams DB (1991). "Binding protein BiP is required for translocation of secretory proteins into the endoplasmic reticulum". Proc Natl Acad Sci U S A. 88 (4): 1565-9. doi:10.1073/pnas.88.4.1565. PMID 1996357.
Plegament i acoblament de proteïnes Com a membre prominent de la família de les proteïnes de xoc tèrmic de 70 kDa (Hsp70), la funció clàssica de la BiP és actuar com a xaperona molecular. Un cop la cadena polipeptídica es troba a l'interior del RE, la BiP s'uneix de manera transitòria a les regions hidrofòbiques exposades de la proteïna immadura. Aquest procés evita que les proteïnes s'entrellacin de manera incorrecta o formin agregats insolubles.Schmid D, Baici A, Gehring H, Christen P (1994). "Kinetics of molecular chaperone action". Science. 263 (5149): 971–3. doi:10.1126/science.8310296. PMID 8310296. A més de guiar el plegament individual, la BiP en col·laboració amb l’enzim disulfur-isomerasa proteica (PDI) facilita l'acoblament de complexos proteics mitjançant ponts disulfur, com és el cas de les immunoglobulines als limfòcits.
Control de qualitat i degradació (ERAD) La BiP actua com un dels principals sistemes de control de qualitat del reticle endoplasmàtic. Si una proteïna no aconsegueix plegar-se correctament després de diversos intents, o presenta danys estructurals severs que la fan irrecuperable, la BiP ajuda a dirigir-la cap a la via de degradació associada al reticle endoplasmàtic (coneguda com a via ERAD, per les seves sigles en anglès). En aquest procés, la proteïna defectuosa és expulsada cap al citosol, on serà degradada pel proteasoma, evitant així l'acumulació de residus tòxics a l'interior de la cèl·lula.Plemper RK, Böhmler S, Bordallo J, Sommer T, Wolf DH (Aug 1997). "Mutant analysis links the translocon and BiP to retrograde protein transport for ER degradation". Nature. 388 (6645): 891–5. doi:10.1038/42276. PMID 9278052.
Paper en la resposta a proteïnes mal plegades (unfolded protein response) La BiP actua com el principal regulador de la resposta a proteïnes mal plegades (UPR, de l'anglès Unfolded Protein Response), un mecanisme essencial per mantenir l'homeòstasi del reticle endoplasmàtic (RE). En condicions normals, la BiP es troba unida als dominis luminals de tres sensors transmembrana, mantenint-los inactius: PERK, IRE1 i ATF6.Adams CJ, Kopp MC, Larburu N, Nowak PR, Ali MM (2019). "Structure and Molecular Mechanism of ER Stress Signaling by the Unfolded Protein Response Signal Transducers". Frontiers in Molecular Biosciences. 6: 11. doi:10.3389/fmolb.2019.00011. PMID 31312635.
Quan es produeix un desequilibri entre el plegament i la degradació de proteïnes, això pot portar a l'acumulació de proteïnes defectuoses. D'aquí deriva un estrès en el reticle que provoca que la BiP es dissociï d'aquests sensors per actuar com a xaperona sobre els substrats mal plegats. Aquesta separació desencadena tres vies de senyalització coordinades: miniatura|400x400px|Vies de la resposta a proteïnes malplegades (UPR, de l’anglès “Unfolded Protein Response”) i el paper de BiP en aquesta resposta. PERK: Un cop lliure, es dimeritza, s'activa i fosforila el factor eIF2α, la qual cosa provoca una aturada immediata de la traducció general de proteïnes. Això redueix la càrrega de treball del RE i evita que el problema s'agreugi.
IRE1 i ATF6: Aquests sensors activen la producció de factors de transcripció (com l'XBP1) que viatgen al nucli cel·lular per ordenar la síntesi massiva de noves xaperones (incloent-hi més BiP) i potenciar la degradació de proteïnes tòxiques mitjançant la via ERAD.
L'objectiu final de la UPR és la supervivència cel·lular. No obstant això, si l'estrès és persistent i la BiP no aconsegueix restaurar l'equilibri, s'activen vies proapoptòtiques (com la producció del factor CHOP) que condueixen a la mort programada de la cèl·lula danyada.
Importància clínica En condicions d'estrès, la sobreexpressió de BiP a la membrana cel·lular actua com a mediadora per a la gran quantitat de proteïnes malplegades. Malauradament, això la converteix en una eina perquè els patògens (bacterians, fúngics i virals) entrin a la cèl·lula i iniciïn diferents vies que condueixen a la patogènesi. A més a més, la BiP se sobreexpressa a les membranes de diverses cèl·lules canceroses i augmenta l'agressivitat de la malaltia.Booth L, Roberts JL, Cash DR, Tavallai S, Jean S, Fidanza A, et al. (July 2015). "GRP78/BiP/HSPA5/Dna K is a universal therapeutic target for human disease". Journal of Cellular Physiology. 230 (7): 1661–76. doi:10.1002/jcp.24919. PMC 4402027. PMID 25546329.
Paper específic en tipus de càncer La sobreexpressió de BiP té un paper clau en el desenvolupament, la capacitat d'invasió i la resistència als tractaments oncològics en diversos tipus de càncer. Aquesta alta expressió està directament correlacionada amb resistència tumoral, major risc de recurrència en càncer i en general una disminució en la supervivència del pacient. Per aquests motius, vàries cèl·lules tumorals sobreexpressen BiP en la capa externa de la membrana plasmàtica.Casas C (Apr 2017). "GRP78 at the Centre of the Stage in Cancer and Neuroprotection". Frontiers in Neuroscience. 11: 177. doi:10.3389/fnins.2017.00177. PMC 5380735. PMID 28424579.
Càncer de mama En el càncer de mama, la presència elevada de BiP afavoreix la resistència a fàrmacs quimioteràpics com la gemcitabina i la doxorubicina. Aquesta proteïna actua inhibint les vies intrínseques de l'apoptosi, la qual cosa redueix l'expressió de proteïnes proapoptòtiques (com la caspasa 9, Bax i Bim) i augmenta la de proteïnes protectores o antiapoptòtiques (Bcl-2 i AKT). La inhibició experimental de BiP reverteix aquesta resistència i augmenta la sensibilitat de les cèl·lules tumorals al fàrmac.
Càncer d'ovari L'elevat metabolisme cel·lular del carcinoma d'ovari provoca l'acumulació de polipèptids i estrès al reticle endoplasmàtic, induint la sobreexpressió de BiP. Això confereix resistència als tractaments quimioteràpics (com el paclitaxel i el cisplatí) mitjançant el bloqueig de compostos de la via apoptòtica com la caspasa-7. El silenciament de BiP mitjançant ARN d'interferència (siRNA) ha demostrat augmentar dràsticament la taxa d'apoptosi i la sensibilitat al tractament.
Paper en malalties neurodegeneratives