En l'àmbit de la biologia, lestrès es defineix com un estat en què l'homeòstasi, ja sigui biològica, fisiològica o psicològica, es veu alterada per un estímul anomenat estressor. Aquesta alteració activa un conjunt de respostes compensatòries, conegudes com a resposta a l'estrès, amb l'objectiu de restablir les condicions basals de l'organisme i prevenir l'acumulació de dany cel·lular o sistèmic.
La resposta cel·lular a l'estrès implica mecanismes complexos que afecten orgànuls, vies de senyalització i processos metabòlics. Aquests mecanismes poden conduir a l'adaptació i supervivència cel·lular o a processos de mort cel·lular programada.
Tipus d'estrès cel·lular L'estrès cel·lular engloba diversos mecanismes activats: Estrès oxidatiu: desequilibri entre la producció d'espècies reactives de l'oxigen (ROS) i els sistemes antioxidants. Estrès del reticle endoplasmàtic: estat de desequilibri fisiològic on la capacitat de plegament de l'orgànul es veu superada, provocant una acumulació de proteïnes mal plegades o no funcionals al lumen del reticle. Aquesta sobrecàrrega trenca l'homeòstasi cel·lular i activa mecanismes de senyalització d'emergència. Estrès genotòxic: deriva de danys en l'ADN causats per radiació o agents químics. Activa mecanismes de reparació i reguladors com p53, que determinen l'aturada del cicle cel·lular o la mort cel·lular. Estrès tèrmic: resposta específica de la cèl·lula davant les fluctuacions de temperatura que amenacen la seva integritat.miniatura|Esquema dels estressors endògens i exògens i el tipus d'estrès cel·lular resultant (oxidatiu, del reticle, tèrmic, genotòxic i metabòlic) i les seves conseqüències sobre l'estructura i el metabolisme de la cèl·lula.
Causes de l'estrès cel·lular Els estressors es classifiquen, de manera general, segons el seu origen: factors interns (o endògens) i factors externs (o exògens).
Factors interns Els factors interns s'originen a l'interior de la cèl·lula com a resultat de l'alteració en els seus processos fisiològics. Els mecanismes principals són:
Activitat metabòlica i espècies reactives de l'oxigen (ROS): L'activitat metabòlica elevada comporta a l'acumulació de ROS. L'excés d'aquestes molècules pot danyar proteïnes, lípids i ADN, i activar vies de senyalització associades a apoptosi o necrosi.
Alteració de l'homeòstasi cel·lular que impossibiliten el plegament correcte de les proteïnes i provoquen la seva acumulació.
Factors externs Els factors externs són estímuls nocius que provenen de l'exterior de l'organisme. Es poden trobar:
Factors d'estrès ambiental: Inclou factors com variacions de temperatura (estrès tèrmic), la radiació i la contaminació ambiental, que provoquen alteracions a la membrana plasmàtica i altres estructures cel·lulars. Factors d'estrès químic: Inclou pesticides, herbicides i productes químics industrials, activadores de proteïnes d'estrès que causen el deteriorament de processos cel·lulars i augmenten la vulnerabilitat a altres factors d'estrès. Factors biològics: Són els virus o els bacteris que provoquen disfunció cel·lular i la privació dels nutrients que comporta desequilibris metabòlics. Factors físics: Per exemple, les cèl·lules del cor que estan exposades a esforç mecànic constant o les cèl·lules òssies que suporten la càrrega del cos. Factors nutricionals i d'oxigen: La manca d'oxigen (hipòxia) i de nutrients o, l'excés d'aquest provoquen l'estrès metabòlic, un estat de sobrecàrrega fisiològica que afecta l'homeòstasi intracel·lular.
Vies de senyalització principals miniatura|Principals rutes de senyalització molecular en la resposta a l'estrès: activació de factors antioxidants via NRF2, regulació de la síntesi proteica per mTOR, la resposta a proteïnes mal plegades (UPR) al reticle endoplasmàtic i l'acció de les proteïnes de xoc tèrmic (HSPs). Les alteracions internes de l'homeòstasi causades pels estressors, provoquen que la cèl·lula iniciï programes moleculars amb l'objectiu de la supervivència de la cèl·lula. Les vies de senyalització es classifiquen segons a la seva funció:
Resposta a estrès oxidatiu L'equilibri redox es manté principalment mitjançant dues vies de transcripció:
NRF2 En condicions fisiològiques, la proteïna KEAP1 (proteïna 1 associada a Kelch-like ECH), manté el factor de transcripció NRF2 al citoplasma i en facilita la seva degradació.
Durant l'estrès oxidatiu es produeix un canvi conformacional de KEAP1 que l'inactiva, en conseqüència, el NRF2 es desplaça al nucli i activa la transcripció d'enzims antioxidants i de desintoxicació.
NF-κB L'estrès oxidatiu indueix a l'activació de NF-kB un factor de transcripció que activa expressió de gens de la resposta inflamatòria i immunitària. D'aquesta manera, es relaciona el dany oxidatiu amb la resposta immunitària de l'organisme.
Resposta a estrès metabòlic En condicions d'homeòstasi, la via PI3K/AKT/mTOR regula el creixement i la supervivència cel·lular. Els factors de creixement activen la via PI3K/AKT, en conseqüència, s'activa mTOR que augmentarà la síntesi de proteïnes, nucleòtids i lípids.
En estrès metabòlic (privació de nutrients o baixa energia), augmenta la AMPK que inhibeix mTOR, que en conseqüència atura els processos de síntesi de biomolècules.
Resposta a estrès del reticle endoplasmàtic- UPR (unfolded protein response) La UPR es basa en 3 vies de senyalització: IRE1, PERK i ATF6. En condicions d'estrès, IRE1 genera un factor de transcripció que augmenta l'expressió de gens de plegament i degradació de proteïnes. PERK fosforila eIF2α (factor de traducció), que redueix la síntesi global de proteïnes. Per últim lloc, ATF6 és un factor de transcripció que augmenta la capacitat de plegament de les proteïnes.
Resposta a l'estrès tèrmic, denominada resposta de xoc tèrmic Durant l'estrès tèrmic s'activen les proteïnes de xoc tèrmic (HSPs), que s'expressen de manera augmentada respecte als nivells basals intracel·lulars. Aquestes proteïnes actuen com xaperonas moleculars, facilitant el correcte plegament de proteïnes i estabilitzant aquelles que han estat desnaturalitzades, prevenint l'agregació proteica.
Resposta a l'estrès lisosomal (LSR) En condicions d'estrès del lisosoma, la via que s'activa per tal de respondre-hi és la via de reparació TFEB. En cas que aquesta resposta sigui insuficient, es condueix directament a la mort cel·lular programada.
Conseqüències de l'estrès cel·lular L'estrès cel·lular pot provocar la desorganització del citoesquelet, fet que altera la localització dels orgànuls i el transport intracel·lular. Això pot comprometre la producció d'energia, per disfunció mitocondrial i disminució dels nivells d'ATP, així com diversos processos cel·lulars. També es formen grànuls d'estrès, agregats temporals d'ARN i proteïnes que redueixen la síntesi proteica. A més, pot augmentar la permeabilitat de la membrana plasmàtica i alterar el pH citosòlic.
Les conseqüències depenen de la intensitat i la durada de l'estrès. Quan l'exposició als estressors és de baixa intensitat o de caràcter transitori, pot generar efectes beneficiosos. Entre aquests efectes s'inclouen l'augment de la capacitat adaptativa davant futurs estressors, la millora de la resistència fisiològica i la inducció de respostes anabòliques, com ara el creixement muscular.
En canvi, en la majoria dels contextos, el terme estrès adquireix una connotació negativa, especialment quan es produeix una exposició aguda intensa o una exposició crònica. En aquests casos, es pot desencadenar una acumulació progressiva de dany molecular i cel·lular, contribuint al desenvolupament de diverses patologies cròniques i a la disfunció sistèmica. El conjunt d'aquests efectes pot conduir a l'aturada del cicle cel·lular, activant mecanismes de mort cel·lular com l'apoptosi, la necrosi o la ferroptosi.
Implicacions en la patologia humana Relació amb malalties neurodegeneratives En el cas de les neurones, la capacitat de restaurar l'homeòstasi davant d'un estrès cel·lular és especialment rellevant, ja que presenten una elevada activitat metabòlica, una llarga vida cel·lular i una capacitat regenerativa limitada, fet que les fa especialment vulnerables. La presència d'estrès cel·lular persistent pot provocar mort neuronal i contribuir al desenvolupament de malalties neurodegeneratives, caracteritzades per la pèrdua progressiva de neurones i de la seva funció.
Un exemple és l'activació de la via JNK/c-Jun durant l'estrès oxidatiu, en què el factor de transcripció c-Jun pot promoure l'expressió de gens proapoptòtics com Bax.
L'estrès cel·lular en el càncer i el microambient tumoral Les cèl·lules tumorals es troben sovint sotmeses a estrès cel·lular, ja que el microambient tumoral presenta habitualment hipòxia. L'estrès cel·lular pot tenir efectes antitumorals, per exemple mitjançant la inducció de proteotoxicitat, però també pot afavorir la supervivència tumoral.
Les cèl·lules canceroses poden adaptar-se mitjançant mecanismes com l'autofàgia, que permet reciclar components cel·lulars, o l'activació de vies adaptatives que reprogramen el metabolisme i la síntesi proteica. També poden entrar en un estat de dormància cel·lular, associat a recurrència i metàstasi tardana.
A més, les vesícules extracel·lulars poden facilitar la comunicació entre cèl·lules tumorals mitjançant la transferència de molècules i mecanismes de resistència, contribuint així a l'adaptació a l'estrès i a la resistència terapèutica.
Envelliment Una de les característiques de l'envelliment és l'acumulació de cèl·lules senescents que han perdut la capacitat de dividir-se. Aquest estat pot ser induït per diferents formes d'estrès cel·lular, com el dany a l'ADN o la disfunció telomèrica.
Malalties metabòliques L'estrès oxidatiu, causat per un excés d'espècies reactives de l'oxigen (ROS), pot provocar dany a proteïnes, lípids i ADN, contribuint al desenvolupament de patologies metabòliques com l'obesitat i la diabetis mellitus tipus 2. Al seu torn, aquestes alteracions poden incrementar la producció de ROS i generar un cercle viciós de dany cel·lular i disfunció metabòlica.
Estratègia terapèutica S'han descrit diversos fàrmacs que modulen l'estrès cel·lular amb l'objectiu de tractar diferents tipus de patologies:
Fàrmacs proapoptòtics Són agents terapèutics dissenyats per induir selectivament l'apoptosi, convertint l'estrès adaptatiu, en un estrès letal, és a dir, intens o perllongat. Existeixen diversos tipus de fàrmacs proapoptòtics:
Inhibidors del proteasoma: Aquests agents terapèutics inhibeixen el proteasoma, provocant l'acumulació de proteïnes mal plegades i un estrès sever del reticle endoplasmàtic. Això activa la UPR, però com que l'estrès és persistent, s'activen senyals proapoptòtiques, que acaben conduint a l'apoptosi. Inductors d'estrès del reticle endoplasmàtic: Aquests fàrmacs provoquen l'acumulació de proteïnes mal plegades al reticle en interferir amb processos com la glicosilació, l'homeòstasi del calci i la formació de ponts disulfur. Això allibera PERK, IRE1 i ATF6 de les xaperones BiP/GRP78, activa la UPR i, si l'estrès persisteix, acaba induint l'apoptosi. Fàrmacs citotòxics tradicionals: Se centren a activar les caspases, les quals degraden proteïnes essencials i indueixen l'apoptosi. Aquest procés es pot iniciar a través de receptors com CD95/Fas, de la permeabilització mitocondrial amb alliberament de citocrom c, o per estrès del reticle endoplasmàtic.
Inhibidors de la UPR Són molècules que inhibeixen de manera selectiva les vies de la UPR, especialment quan està hiperactivada o desregulada, com en el càncer. S'han descrit diversos fàrmacs amb aquesta capacitat: