El control inhibitori nociu difús (en anglès, diffuse noxious inhibitory control, sovint en plural i abreujat DNIC) és un mecanisme de modulació del dolor descrit experimentalment en el qual un estímul nociu aplicat en una regió del cos redueix la resposta neuronal provocada per un altre estímul nociu aplicat en una regió distant. En els experiments fundacionals amb animals, l'efecte es va observar sobretot com una inhibició intensa de les neurones convergents o d'ampli rang dinàmic de la banya dorsal de la medul·la espinal.Daniel Le Bars, Anthony H. Dickenson i Jean-Marie Besson, «Diffuse noxious inhibitory controls (DNIC). I. Effects on dorsal horn convergent neurones in the rat», Pain, vol. 6, núm. 3, 1979, pàg. 283–304. DOI: 10.1016/0304-3959(79)90049-6; PMID 460935.Daniel Le Bars, Anthony H. Dickenson i Jean-Marie Besson, «Diffuse noxious inhibitory controls (DNIC). II. Lack of effect on non-convergent neurones, supraspinal involvement and theoretical implications», Pain, vol. 6, núm. 3, 1979, pàg. 305–327. DOI: 10.1016/0304-3959(79)90050-2; PMID 460936.
En humans s'estudia un fenomen relacionat mitjançant la modulació condicionada del dolor (en anglès, conditioned pain modulation, CPM), un paradigma psicofísic que compara la resposta a un «estímul de prova» abans, durant o després d'un «estímul condicionant» nociu i heterotòpic. Tot i que sovint s'ha descrit amb l'expressió «el dolor inhibeix el dolor», DNIC i CPM no són sinònims estrictes: el primer designa un mecanisme neurofisiològic caracteritzat principalment en animals, mentre que el segon és una resposta experimental mesurada en persones. Un consens terminològic de 2010 va recomanar reservar DNIC per al mecanisme animal i emprar CPM per al fenomen psicofísic humà.David Yarnitsky, Lars Arendt-Nielsen, Didier Bouhassira, Robert R. Edwards, Roger B. Fillingim, Michal Granot, Per Hansson, Stefan Lautenbacher, Serge Marchand i Oliver Wilder-Smith, «Recommendations on terminology and practice of psychophysical DNIC testing», European Journal of Pain, vol. 14, núm. 4, 2010, pàg. 339. DOI: 10.1016/j.ejpain.2010.02.004; PMID 20227310.Laura Sirucek, Robert Philip Ganley, Hanns Ulrich Zeilhofer i Petra Schweinhardt, «Diffuse noxious inhibitory controls and conditioned pain modulation: a shared neurobiology within the descending pain inhibitory system?», Pain, vol. 164, núm. 3, 2023, pàg. 463–468. DOI: 10.1097/j.pain.0000000000002719; PMID 36017879; PMCID PMC9916052.
La CPM s'utilitza sobretot en recerca sobre els sistemes endògens de modulació del dolor, les diferències individuals i diversos estats de dolor crònic. La seva resposta depèn del protocol i de factors biològics i psicològics, i la fiabilitat entre sessions és limitada en molts paradigmes. Per això, no constitueix per si sola una prova diagnòstica ni un biomarcador clínic validat per classificar pacients o seleccionar tractaments.Shankar Ramaswamy i Theresa Wodehouse, «Conditioned pain modulation—A comprehensive review», Neurophysiologie Clinique, vol. 51, núm. 3, 2021, pàg. 197–208. DOI: 10.1016/j.neucli.2020.11.002; PMID 33334645.Carina Fernandes, Marina Pidal-Miranda, Noelia Samartin-Veiga i María T. Carrillo-de-la-Peña, «Conditioned pain modulation as a biomarker of chronic pain: a systematic review of its concurrent validity», Pain, vol. 160, núm. 12, 2019, pàg. 2679–2690. DOI: 10.1097/j.pain.0000000000001664; PMID 31365469.
Terminologia i abast L'expressió diffuse noxious inhibitory controls va ser introduïda per descriure una inhibició difusa produïda per estímuls nocius, però no per estímuls innocus, en neurones espinals convergents. El qualificatiu «difús» al·ludeix al fet que l'estímul condicionant pot aplicar-se lluny del camp receptor de la neurona estudiada, i «nociu» indica que ha de tenir intensitat suficient per activar vies nociceptives. En la literatura també apareixen expressions com contrairritació, analgèsia per estimulació nociva heterotòpica i heterotopic noxious conditioning stimulation. No totes són equivalents en sentit estricte, perquè poden designar paradigmes experimentals o explicacions mecanístiques diferents.Daniel Le Bars, «The whole body receptive field of dorsal horn multireceptive neurones», Brain Research Reviews, vol. 40, núm. 1–3, 2002, pàg. 29–44. DOI: 10.1016/S0165-0173(02)00186-8; PMID 12589904.
La denominació CPM descriu el resultat observable d'un experiment en humans, no una via anatòmica única. Una resposta inhibidora pot manifestar-se com un augment del llindar dolorós, una disminució de la intensitat percebuda o una reducció d'una resposta neurofisiològica davant l'estímul de prova. En algunes persones o circumstàncies, però, el canvi pot ser nul o fins i tot facilitador. Això impedeix definir la CPM exclusivament com «analgèsia» i obliga a especificar el sentit del càlcul utilitzat en cada estudi.Raquel Pereira-Silva, Fani L. Neto i Isabel Martins, «Diffuse Noxious Inhibitory Controls in Chronic Pain States: Insights from Pre-Clinical Studies», International Journal of Molecular Sciences, vol. 26, núm. 1, article 402, 2025. DOI: 10.3390/ijms26010402; PMID 39796255; PMCID PMC11722076.
Història Els treballs de Daniel Le Bars, Anthony H. Dickenson i Jean-Marie Besson publicats el 1979 van establir la descripció clàssica dels DNIC en rates anestesiades. El primer estudi va mostrar que estímuls nocius aplicats fora del camp receptor podien inhibir les respostes de neurones convergents de la banya dorsal provocades per estímuls mecànics, tèrmics o elèctrics. El segon va observar que l'efecte no es reproduïa de la mateixa manera en neurones no convergents i que depenia d'estructures supraespinals, fet que va sustentar la proposta d'un circuit espino-bulbo-espinal.
A partir d'aquests experiments es va desenvolupar la idea que les neurones multireceptives no només integren informació procedent del seu camp receptor excitador, sinó també una influència inhibidora desencadenada per estímuls nocius de regions corporals àmplies. Aquesta formulació es va descriure metafòricament com un «camp receptor de tot el cos», tot i que no implica que cada aferència corporal estableixi una connexió directa amb cada neurona espinal.
Els experiments psicofísics posteriors van traslladar el paradigma a humans mitjançant l'aplicació d'un estímul dolorós de prova i un estímul condicionant distant. La diversitat de denominacions, estímuls i mètodes de càlcul va dificultar la comparació entre estudis. Els consensos de 2010 i 2015 van proposar una terminologia comuna i recomanacions bàsiques per descriure els estímuls, el disseny i el resultat de la CPM.David Yarnitsky, Didier Bouhassira, Asbjørn M. Drewes, Roger B. Fillingim, Michal Granot, Per Hansson, Ruth Landau, Serge Marchand, Dagfinn Matre, Kristian B. Nilsen, Audun Stubhaug, Rolf-Detlef Treede i Oliver H. G. Wilder-Smith, «Recommendations on practice of conditioned pain modulation (CPM) testing», European Journal of Pain, vol. 19, núm. 6, 2015, pàg. 805–806. DOI: 10.1002/ejp.605; PMID 25330039.
Bases neurofisiològiques Aferències nociceptives i neurones espinals Els estímuls potencialment lesius activen nociceptors perifèrics, els senyals dels quals arriben a la banya dorsal principalment a través de fibres aferents C i Aδ. A la medul·la, la informació és processada per xarxes d'interneurones i neurones de projecció. Entre les cèl·lules estudiades en els experiments clàssics hi ha les neurones convergents o d'ampli rang dinàmic, que poden respondre tant a estímuls innocus com a estímuls nocius amb una freqüència de descàrrega dependent de la intensitat.
Quan s'aplica un estímul nociu heterotòpic, les aferències que genera poden activar circuits ascendents cap al tronc de l'encèfal i, alhora, reclutar projeccions descendents que modifiquen la transmissió nociceptiva espinal. En els models originals, el resultat característic era una reducció de les respostes evocades de les neurones convergents, inclosa l'activitat provocada des d'un camp receptor corporal distant del lloc condicionant.
Circuit espino-bulbo-espinal El model clàssic dels DNIC proposa un bucle espino-bulbo-espinal: l'entrada nociceptiva ascendeix des de la medul·la fins a estructures del tronc de l'encèfal i retorna mitjançant influències descendents que inhibeixen el processament nociceptiu en altres segments. Els experiments en animals van indicar que la integritat de les estructures supraespinals era necessària per a l'efecte, però no van identificar una única «via DNIC» aïllada de la resta del sistema modulador descendent.
Les revisions modernes han implicat una xarxa distribuïda que inclou regions del tronc de l'encèfal com el nucli reticular dorsal, la substància grisa periaqüeductal, la medul·la rostroventromedial i el locus coeruleus. Aquestes estructures també participen en altres formes d'inhibició i facilitació descendents. Els circuits poden produir efectes oposats segons l'estat fisiològic, el model experimental, la lesió, la regió de projecció i els receptors activats; per tant, la modulació descendent no s'ha d'interpretar com un sistema exclusivament inhibidor.
Sistemes neuroquímics La noradrenalina, la serotonina i els opioides endògens intervenen en la modulació descendent del dolor i han estat relacionats amb els DNIC en estudis preclínics. Tanmateix, l'efecte de cada neurotransmissor no és uniforme: pot variar segons el nucli d'origen, la làmina medul·lar, el subtipus de receptor i l'estat de la xarxa. En models de lesió nerviosa, per exemple, s'han descrit canvis en l'equilibri entre influències monoaminèrgiques inhibidores i facilitadores.Kirsty Bannister, R. Patel, L. Gonçalves, L. Townson i Anthony H. Dickenson, «Diffuse noxious inhibitory controls and nerve injury: restoring an imbalance between descending monoamine inhibitions and facilitations», Pain, vol. 156, núm. 9, 2015, pàg. 1803–1811. DOI: 10.1097/j.pain.0000000000000240; PMID 26010460.
Les dades farmacològiques animals no permeten atribuir automàticament la resposta CPM humana a un neurotransmissor concret. La CPM integra el resultat net de múltiples processos perifèrics, espinals, troncoencefàlics i corticals, i pot estar influïda per l'atenció, les expectatives i el context de l'experiment.
Components espinals i supraespinals en humans En humans, alguns estudis han combinat valoracions del dolor amb el reflex nociceptiu de flexió, l'activitat de la medul·la espinal i la neuroimatgeria funcional. Aquests treballs han observat canvis coordinats en respostes espinals i cerebrals durant la contrairritació, així com activitat en regions vinculades a la modulació descendent. Les dades són compatibles amb la participació de processos tant espinals com supraespinals, però no demostren que tot efecte CPM sigui l'expressió directa i exclusiva dels DNIC descrits en animals.Mathieu Piché, Marianne Arsenault i Pierre Rainville, «Cerebral and cerebrospinal processes underlying counterirritation analgesia», The Journal of Neuroscience, vol. 29, núm. 45, 2009, pàg. 14236–14246. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.2341-09.2009; PMID 19906971.Christian Sprenger, Ulrike Bingel i Christian Büchel, «Treating pain with pain: supraspinal mechanisms of endogenous analgesia elicited by heterotopic noxious conditioning stimulation», Pain, vol. 152, núm. 2, 2011, pàg. 428–439. DOI: 10.1016/j.pain.2010.11.018; PMID 21196078.
Relació amb altres formes de modulació del dolor Els DNIC i la CPM es diferencien de la teoria del control de porta. En el model de la porta, l'activació d'aferències somatosensorials de baix llindar pot reduir localment la transmissió nociceptiva a la medul·la; en el paradigma CPM, l'estímul condicionant és nociu i se sol aplicar en una regió heterotòpica. Els dos fenòmens poden coexistir, però no s'han d'utilitzar com a explicacions intercanviables.