Rodina interleukinu-1 (IL-1 rodina) obsahuje 11 různých cytokinů, které hrají hlavní úlohu v regulaci zánětlivých reakcí v důsledku infekcí či sterilního zánětu.
Historie Objev těchto cytokinů začal studiemi patogeneze horečky. Studie provedly Eli Menkin a Paul Beeson v letech 1943–1948 o vlastnostech proteinů uvolňovaných z králičí peritoneální exsudátové buňky. Po těchto studiích následovaly příspěvky několika vyšetřovatelů, kteří se primárně zajímali o souvislost mezi horečkou a infekcí / zánětem.
Interleukin-1 bylo původně jméno pro jakýkoliv sekretovaný produkt makrofágů, kdežto označení interleukin-2 se používalo pro jakýkoliv produkt T lymfocytů. V době přiřazování těchto jmen nebyla známa žádná aminokyselinová sekvenční analýza a termíny byly použity pro definování biologických vlastností. V roce 1985 byly identifikováni první členové IL-1 rodiny, IL-1α a IL-1β.
Rodina interleukinu-1 Rodina interleukinu-1 se skládá z 11 cytokinů, které vytvářejí složitou komplexní síť regulátorů imunitních odpovědí a prostřednictvím exprese integrinů na leukocytech a endoteliálních buňkách umožňující imunokompetentním buňkám průnik do stresovaných tkání.
Jelikož IL-1α a IL-1β byly objeveny první a mají výrazné pro-zánětlivé vlastnosti, patří k dosud nejprostudovanějším členům této cytokinové rodiny. Jejich aktivita je regulována výskytem molekuly zvané antagonista IL-1 receptoru (IL-1Ra), která se váže na stejný receptor, ale neaktivuje signalizaci. Regulace probíhá formou kompetice o vazebná místa receptoru.
Devět členů rodiny IL-1 se vyskytuje na jednom jediném klastru na lidském chromozomu číslo dva; sekvence a důkazy chromozomální anatomie naznačují, že byly vytvořeny prostřednictvím řady genových duplikací proto-IL-lp ligandu . Tímto způsobem jsou IL-lp, IL-la, IL-36a, IL-36p, IL-36y, IL-36RA, IL-37, IL-38 a IL-1RA velmi pravděpodobně členy rodiny předků sdílející společnou linii. IL-18 a IL-33 jsou však na různých chromozomech a neexistuje dostatečný důkaz o sekvenci nebo chromozomální anatomii, které by naznačovaly, že sdílejí společné předky s ostatními členy rodiny IL-1. IL-33 a IL-18 byly zařazeny do rodiny IL-1 kvůli strukturálním podobnostem, překrývání funkcí a receptorům zapojeným do jejich signalizace.
Syntéza Všichni členové rodiny interleukinu-1, až na výjimku IL-1Ra, jsou v buňce syntetizovány ve formě tzv. prekurzoru. Prekurzorový protein je velmi dlouhý, jelikož obsahuje domény, které brání jeho funkci. Aby se z takového prekurzoru stal aktivní tzv. maturovaný protein je třeba odštěpit tyto inhibiční domény. Prekurzorové formy členů IL-1 rodiny nemají žádnou signální sekvenci pro zpracování na maturovaný protein ani signální sekvenci, která by je nasměrovala do klasické sekreční dráhy přes endoplazmatické retikulum a Golgiho aparát. Prekurzorové formy IL-1α a IL-33 se dokáží navázat na své receptory a aktivovat signalizační dráhy, ale ostatní členové IL-1 rodiny, jako je IL-1β a IL-18, musí být zpracovány na kratší maturované proteiny, aby byly schopny své biologické funkce.
Nomenklatura Rodina interleukinu-1 měla dlouhou dobu pouze čtyři členy IL-1α, IL-1β, IL-1Ra a IL-18. Po objevu dalších pěti členů, byla obecně přijata nová nomenklatura totožná pro všechny členy IL-1 rodiny, která se skládala z IL-1F (F z anglického názvu pro rodinu – „family“) a čísla udávajícího pořadí. Původní členové IL-1 rodiny byly přejmenováni na IL-1F1, IL-1F2, IL-1F3 a IL-1F4.
V roce 2010 se ale vědci z celého světa dohodli, že by bylo lepší vrátit se k původní nomenklatuře, jelikož byla stále více používaná a nové názvy se pletly. Původním členům byla vrácena stará jména a IL-1F6, IL-1F8 a IL-1F9 byly pojmenovány IL-36α, IL-36β a IL-36γ, protože i když jsou tyto cytokiny kódovány poměrně vzdálenými geny, vážou se všechny na stejný receptorový komplex složený z receptoru IL-1Rp2 a koreceptoru IL-1RAcP a mají podobné biologické účinky. IL-1F5 bylo přiděleno jméno antagonista receptoru pro IL-36, jelikož reguluje funkci cytokinů IL-36α, IL-36β a IL-36γ stejně jako reguluje funkci IL-1 antagonista IL-1 receptoru (IL-1Ra). Další novinkou bylo přejmenování IL-1F7 na IL-37 a jeho nestřihových variant na IL-37a, IL-37b, atd. Jelikož stále není známa funkce IL-1F10, tento název mu byl ponechán, do budoucna je ovšem pravděpodobné, že mu bude také oficiálně přidělen název IL-38.
Název Rodinné jméno Receptor Koreceptor Biologická funkce Chromozomální polohaIL-1α IL-1F1 IL-1RI IL-1RacP Pro-zánětlivý 2q14IL-1β IL-1F2 IL-1RI IL-1RacP Pro-zánětlivý 2q14IL-1Ra IL-1F3 IL-1RI NA Antagonista pro IL-1α, IL-1β 2q14.2IL-18 IL-1F4 IL-18Rα IL-18Rβ Pro-zánětlivý 11q22.2-q22.3IL-36Ra IL-1F5 IL-1Rrp2 NA Antagonista pro IL-36α, IL-36β, IL-36γ2q14IL-36α IL-1F6 IL-1Rrp2 IL-1RAcP Pro-zánětlivý 2q12 – q14.1IL-37 IL-1F7 Neznámý Neznámý Proti-zánětlivý2q12 – q14.1IL-36β IL-1F8 IL-1Rrp2 IL-1RAcP Pro-zánětlivý 2q14IL-36γ IL1-F9 IL-1Rrp2 IL-1RAcP Pro-zánětlivý 2q12 – q21IL-38 IL-1F10 Neznámý Neznámý Neznámá 2q13IL-33 IL-1F11 ST2 IL-1RAcP Th2 buněčné odpovědi, pro-zánětlivý 9p24.1
Signalizace IL-1α a IL-1β se vážou na stejnou receptorovou molekulu, která se nazývá IL-1 receptor (IL-1R) typu I. Třetí ligand tohoto receptoru, antagonista receptoru pro IL-1 (IL-1Ra), slouží jako negativní regulátor IL-1α a IL-1β, jelikož s nimi soutěží o vazebná místa receptoru a váže se na něj aniž by docházelo k iniciaci signalizace.
IL-1α a IL-1β se vážou nejdříve na první extracelulární doménu IL-1 receptoru, která interaguje s přídatným proteinem IL-1 receptoru („IL-1 receptor accessory protein“, IL-1RAcP). Na tento komplex se připojují přes Toll- a IL-1 receptorovou (TIR) doménu další dva adaptorové proteiny nazývané MyD88 (anglicky „myeloid differentiation primary response gene 88“) a protein kináza aktivovaná IL-1 receptorem 4 („interleukin-1 receptor-activated protein dinase 4“, IRAK4). Fosforylovaný IRAK4 dále fosforyluje další proteiny IRAK1, IRAK2 a faktor asociovaný s TNF 6 („tumor necrosis factor-associated factor 6“, TRAF6). TRAF6 je ubiquitin E3 ligáza, která ve spolupráci s komplexem ubiquitin E2 ligáz napadá K63 polyubiquitinem značené řetězce některých meziproduktů IL-1 signalizační dráhy, kupříkladu TGF- β aktivovanou protein kinázu (TAK-1). To umožňuje asociaci TAK-1 a TRAF6 a s MEKK3. Tyto signalizační kaskády vedou k aktivaci několik transkripčních faktorů, jako je NF-κB, AP-1, c-Jun N-koncová kináza (JNK) a p38 MAPK.
Biologické účinky Il-1 je hojně produkován tkáňovými makrofágy, monocyty, fibroblasty a dendritickými buňkami, mimoto je také exprimován B lymfocyty, NK buňkami a epiteliálními buňkami. IL-1 cytokiny zvyšují expresi adhezivních molekul na endoteliích, čímž umožňují vstup imunokompetentních buněk do infikovaných či jinak stresovaných tkání (diapedézu). Také ovlivňují aktivitu hypothalamu, termoregulačního centra organismu, a zvyšují tak tělesnou teplotu, což je stav jinak nazývaný horečka. Proto se IL-1 cytokinům říká pyrogeny. Kromě horečky, členové IL-1 rodiny také způsobují hyperalgesii (zvýšená sensitivita na bolest), vazodilataci a hypotenzi.
IL-1α IL-1α je cytokin se dvěma rozdílnými funkcemi – kromě klasické cytokinové funkce aktivace receptorů buněk v extracelulárním prostoru, se také podílí na regulaci transkripce v jádře.
IL-1α je syntetizován ve formě prekurzoru a je v menším množství neustále přítomný v cytoplazmě buněk mezenchymálního původu a epiteliálních buněk. Monocyty a makrofágy naopak preformovaný IL-1α neskladují a vyžadují de novo syntézu. Prekurzor IL-1α je na maturovaný 17-kDa protein zpracováván Ca2+-aktivovanou proteázou nazývanou calpain, která z prekurzoru odstřihne 16-kDa N-koncovou doménu, tzv. anglicky „propiece cleavage produkt“ (ppIL-1α). ppIL-1α obsahuje jadernou lokalizační sekvenci (NLS), díky které je translokována do jádra, nasedá na chromatin a funguje jako transkripční faktor. Celý prekurzorový protein IL-1α, jelikož k aktivaci receptoru potřebuje jak C- tak N-koncovou doménu, se chová jako tzv. DAMP molekula (z angličtiny „damage-associated molecular patterns“, česky bychom mohli říct „s poškozením asociované molekulární vzory“). DAMP, také společně s PAMP nazývané alarminy, jsou rozpoznávány PRR receptory (z anglického „pattern recognition receptor“) na povrchu buněk imunitního systému a signalizují organismu, že něco není v pořádku. Ve zkratce, DAMP molekuly jsou vypouštěny do extracelulárního prostoru stresovanými buňkami, které podstoupily imunologicky ne-tichou smrt (jako je pyroptóza či nekróza). Jedná se velmi často o úplně běžné buněčné molekuly, např. ATP, u kterých ale v extracelulárním prostoru díky změněnému pH dochází k denaturaci a následnému špatnému sbalení proteinu či jiným oxidativním změnám a jsou tak imunitním systémem rozeznávány jako molekuly, které se za fyziologických podmínek v extracelulárním prostoru nevyskytují. Buňky mohou být stresovány z důvodu infekce, zranění, ischemie, hypoxie, acidózy a lýze komplementem. Prekurzor IL-33 funguje podobným způsobem také jako DAMP.
Sterilní zánět, což je zánětlivá reakce bez přítomnosti infekce, např. ischémie, je závislý pouze na IL-1α zprostředkované signalizaci přes IL-1 receptor, nikoliv na aktivaci Toll-like receptorů. IL-1α také stimuluje transkripci a následnou sekreci IL-1β u monocytů. IL-1α tak spíše funguje jako spouštěč imunitní reakce, jelikož indukuje infiltraci neutrolilů do stresovaných tkání, kdežto IL-1β funguje jako amplifikátor zánětu prostřednictvím stimulace makrofágů.
Jak IL-1α prekurzor, tak maturovaný IL-1β protein nemají signální sekvenci pro klasickou sekreční dráhu přes endoplasmatické retikulum a Golgiho aparát a jsou sekretovány nekonvenční sekreční dráhou.
IL-1β Prekurzor IL-1β je v buňkách na rozdíl od IL-1α syntetizován až po stimulaci imunitních buněk alarminy. Jeho exprese je indukována transkripčním faktorem NF-κB. Kupříkladu, makrofágy a dendritické buňky po expozici lipopolysacharidem (LPS), který se váže na TLR4 a funguje jako PAMP.
Syntéza IL-1β prekurzoru (a IL-18) je indukovaná stimulací imunitních buněk přes Toll-like receptory (TLR) nebo RIG-like receptory (RLR). Na IL-1 receptor se ovšem může vázat pouze maturovaná forma IL-1β, která vzniká zpracováním cystein proteázou nazývanou kaspáza-1. Kaspáza-1 je aktivovaná inflamazómem, který se formuje po aktivaci příslušných signalizačních kaskád PRR receptory. Za zvláštních okolností jako je např. opravdu velmi intenzivní zánětlivá reakce zprostředkovaná neutrofily, může být IL-1β zpracován i jinými proteázami.
IL-18 je také syntetizován jako prekurzor a zpracováván na maturovaný protein kaspázou-1.
IL-1ra IL-1ra je produkován monocyty, makrofágy, neutrofily, fibroblasty, epiteliálními buňkami, Sertoliho buňkami, mikrogliemi. IL-1ra je syntetizován jako preprotein obsahující klasickou signální sekvenci dlouhou 25 aminokyselin, která umožňuje sekreci cestou endoplazmatické retikulum/Golgiho aparát. Myší, krysí a králičí IL-1ra vykazuje 77, 75, a 78 % sekvenční homologii s lidským IL-1ra. IL-1ra vykazuje přibližně 30% homologii s IL-1β na proteinové úrovni. Bylo identifikováno několik forem IL-1ra: 17 kDa forma, nazývaná sIL-1ra (s=solubilní) nebo také IL-1ra1. Obsahuje klasickou signální sekvenci a je sekretovanou formou IL-1ra. Další 2 formy, nazývané společně icIL-1ra nebo IL-1ra2 a IL-1ra3 nemají signální sekvenci, nejsou sekretovány a zůstávají striktně interacelulární formou. Solubilní forma je produkována hepatocyty a regulována prozánětlivými cytokiny (IL1-β a kombinace IL1-β a IL-6) a dalšími proteiny akutní fáze. Intracelulární forma byla nalezena ve fibroblastech, monocytech, neutrofilech, keratinocytech a bronchiálních epiteliálních buňkách.