CD94/NKG2 jsou receptory C-lektinového typu, které jsou exprimovány na povrchu NK buněk a některých CD8+ T-lymfocytů.Borrego F, Masilamani M, Marusina AI, Tang X, Coligan JE (2006), The CD94/NKG2 family of receptors: from molecules and cells to clinical relevance. Immunol Res. 35(3):263-78Colonna M, Moretta A, Vély F, Vivier E (2000), A high-resolution view of NK-cell receptors: structure and function. Immunol Today 21(9):428-31 Spouští či tlumí cytotoxickou aktivitu NK buněk, podle funkce se tedy dělí na aktivační a inhibiční.Yokoyama WM, Plougastel BF (2003), Immune functions encoded by the natural killer gene complex. Nat Rev Immunol. 3(4):304-16 Rozpoznávají převážně neklasické MHC glykoproteiny I. třídy, u člověka molekuly HLA-E a u myši Qa-1.Lanier LL (2005), NK cell recognition. Annu Rev Immunol. 23:225-74
Rodina CD94/NKG2 Do rodiny CD94/NKG2 patří celkem 7 receptorů (NKG2A, B, C, D, E, F a H). Geny kódující tyto receptory jsou uloženy v klastrech v tzv. NK genovém komplexu na chromozómu 12 u lidí a na chromozómu 6 u myší společně s geny pro Clr (C-lectin related) proteiny.
Struktura NKG2 receptory jsou transmembránové proteiny typu II, které dimerizují s molekulou CD94. Ta má krátkou cytoplazmatickou doménu a je nezbytná pro přenos signálu do buňky. Jedná se tedy o heterodimery, jež jsou spojeny disulfidickými můstky. Výjimkou je receptor NKG2D vytvářející homodimery.Lazetic S, Chang C, Houchins JP, Lanier LL, Phillips JH (1996), Human natural killer cell receptors involved in MHC class I recognition are disulfide-linked heterodimers of CD94 and NKG2 subunits. J Immunol. 157(11):4741-5
Signalizace Receptory NKG2A a NKG2B přenášejí inhibiční signál. V cytoplazmatické doméně obsahují dvě sekvence ITIMBerg SF, Dissen E, Westgaard IH, Fossum S (1998), Two genes in the rat homologous to human NKG2. Eur J Immunol. 28(2):444-50 (Immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif), které jsou definovány aminokyselinovou sekvencí (I/L/V/S)xYxx(L/V), kde písmeno x představuje jakoukoli aminokyselinu na dané pozici. Vazba ligandu na tyto receptory vede k fosforylaci tyrosinu v motivu ITIM kinázami z rodiny Src, což umožní vazbu tyrosin fosfatázy SHP-1, SHP-2 či SHIP. Ta pak defosforyluje substráty tyrosin kináz, které jsou součástí aktivačních kaskád. Takto je tedy potlačena aktivace NK buňky.Lanier LL (2008), Up on the tightrope: natural killer cell activation and inhibition. Nat Immunol. 9(5):495-502
NKG2C, NKG2E a NKG2H jsou aktivačními receptory. Po vazbě ligandu interagují s adaptorovou molekulou DAP12, jež nese motiv ITAM (Immunoreceptor tyrosine-based activation motif) o aminokyselinové sekvenci (D/E)xxYxx(L/I)x6-8Yxx(L/I). Kinázy z rodiny Src fosforylují tyrosin v sekvenci ITAM, což umožní adaptorovým molekulám vázat tyrozin kinázy Syk a ZAP-70. Výsledkem signalizace je reorganizace aktinového cytoskeletu, díky níž se může NK buňka polarizovat a uvolnit cytotoxické granule s enzymy perforinem a granzymem, a transkripce mnoha cytokinových a chemokinových genů. Průběh signalizace je podobný jako u T a B-lymfocytů po vazbě antigenu na jejich specifické receptory (T-buněčný receptor, B-buněčný receptor).
NKG2D je též aktivační, ale po vazbě ligandu interaguje s adaptorovou molekulou DAP10 s aminokyselinovým signalizačním motivem YINM. Na DAP10 se po fosforylaci kinázami Src nebo Jak váže podjednotka p85 kinázy PI(3)K či adaptor Grb2 a signalizace vyúsťuje v intracelulární uvolnění vápenatých iontů, opět dochází k reorganizaci aktinového cytoskeletu a degranulaci.
Funkce receptoru NKG2F dosud nebyla přesně popsána.Huang H, Wang X, Zhang Y, Zheng X, Wei H, Sun R (2010), Up-regulation of NKG2F receptor, a functionally unknown killer receptor, of human natural killer cells by interleukin-2 and interleukin-15. Oncol Rep. 24(4):1043-8 Pravděpodobně neasociuje s CD94, nemá C-lektinovou doménu a v cytoplazmatické části obsahuje „ITIM-like“ motiv. Ten se ale zdá být nefunkční, tudíž je NKG2F považován za aktivační receptor.Kim DK, Kabat J, Borrego F, Sanni TB, You CH, Coligan JE (2004), Human NKG2F is expressed and can associate with DAP12. Mol Immunol. 41(1):53-62
Ligandy Receptory rodiny CD94/NKG2 vážou neklasické MHC glykoproteiny I. třídy, u člověka tedy molekuly HLA-E, u myši Qa-1.
Neklasické MHC glykoproteiny I. třídy se strukturně podobají klasickým MHC glykoproteinům I. třídy, avšak prezentují především peptidy odvozené od signálních peptidů MHC glykoproteinů I. Tudíž interakcí CD94/NKG2 s HLA-E (Qa-1) mohou NK buňky nepřímo sledovat expresi klasických MHC glykoproteinů I, a stejně tak i samotných HLA-E (Qa-1).
NKG2D je opět výjimkou. Kromě toho, že je to homodimer, váže adaptorovou molekulu DAP10 a shoduje se s ostatními členy této rodiny v aminokyselinové sekvenci pouze z 28 %, jeho ligandy jsou u lidí homology MHC glykoproteinů I. třídy MICA (MHC class I-chain related protein A),Bauer S, Groh V, Wu J, Steinle A, Phillips JH, Lanier LL, Spies T (1999), Activation of NK cells and T cells by NKG2D, a receptor for stress-inducible MICA. Science 285(5428):727-9. MICB a ULBP (UL-16 binding protein).Cosman D, Müllberg J, Sutherland CL, Chin W, Armitage R, Fanslow W, Kubin M, Chalupny NJ (2001), ULBPs, novel MHC class I-related molecules, bind to CMV glycoprotein UL16 and stimulate NK cytotoxicity through the NKG2D receptor. Immunity. 14(2):123-33. MICA a MICB exprimují epitelové a endotelové buňky. V důsledku buněčného stresu, např. nádorového onemocnění nebo zánětu, se množství MICA a MICB zvyšuje, což aktivuje NK buňky prostřednictvím receptoru NKG2D. ULBP je v různých tkáních exprimován konstitutivně a stimuluje NK buňky k produkci cytokinů a chemokinů.
Myší receptor NKG2D váže molekuly H-60, pět variant proteinu Rae1 (Retinoic acid transcript 1)Diefenbach A, Jamieson AM, Liu SD, Shastri N, Raulet DH (2000), Ligands for the murine NKG2D receptor: expression by tumor cells and activation of NK cells and macrophages. Nat Immunol. 1(2):119-26. a Mult1 (mouse ULBP-like transcript 1).Carayannopoulos LN, Naidenko OV, Fremont DH, Yokoyama WM (2002), Cutting edge: murine UL16-binding protein-like transcript 1: a newly described transcript encoding a high-affinity ligand for murine NKG2D. J Immunol. 169(8):4079-83 H-60 a Rae1 jsou strukturně podobné MHC glykoproteinům I. třídy. U nádorových buněk je jejich produkce zvýšena, což vede k aktivaci NK buněk a k produkci IFN-γ, který stimuluje buňky vrozené imunity.
Reference
Související články Imunitní systém Receptor Buněčná signalizace NK buňka
Kategorie:Přirozená imunita 94