PfSPZ vakcína je zkušební anti-malarická vakcína připravená z nereplikujících se ozářených sporozoitů s plnou metabolickou aktivitou, která se stále nachází v 1. fázi klinických testů. PfSPZ je zkratkou: Plasmodium falciparum (Pf) sporozoites (SPZ).
Historie V první půlce 20. století se objevily první pokusy jak léčit malárii. Zpočátku byl použit Pasteurův postup výroby vakcín s nadějí, že se podaří tuto smrtelnou nemoc vymýtit. Ale formalínem inaktivovaní sporozoiti byly ve spuštění imunity neefektivní.
V roce 1948 byly použity inaktivované merozoity společně s adjuvanciem k zabránění zabití skupiny opic malárií, ale silná toxicita adjuvancia a neschopnost získat dostatečný počet parazitů z lidské krve zastavily další pokusy v tomto směruFreund, J. & Thomson, K. J. Immunization of monkeys against malaria by means of killed parasites with adjuvants. Am. J. Trop. Med. Hyg. 28, 1–22 (1948), .
V roce 1967 ozáření sporoziti získaní ze slinných žláz nakažených komárů z rodu Anopheles spustily imunitní reakci u myší bez potřeby adjuvancia a další důkazy byly získány v klinických testech na lidských dobrovolnících. Ti byli vystaveni ozářeným komárům infikovaných Plasmodiem. Myši ani dobrovolníci z důvodu ozáření neprojevovali žádné známky nákazy malárií z důvodu ozáření a tedy oslabení parazita Nussenzweig, R. S., Vanderberg, J., Most, H. & Orton, C. Protective Immunity produced by the Injection of X-irradiated Sporozoites of Plasmodium berghei. Nature 216, 160–162 (1967), Rieckmann, K. H., Carson, P. E., Beaudoin, R. L., Cassells, J. S. & Sell, K. W. Sporozoite induced immunity in man against an ethiopian strain of Plasmodium falciparum. Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 68, 258–259 (1974), . Přesto byl tento postup tvorby vakcíny proti malárii pozastaven hlavně z důvod obtížného získávání dostatečného množství sporozoitů a s chovem parazitů.
Později byl zahájen jiný přístup v hledání vakcíny proti malárii a to kvůli moderním adjuvanciím a možnosti připravit jednotlivé proteiny parazaitů. Dnes je nejvíce pokročilou vakcína RTS,S založená na obalovém proteinu sporozoitů Plasmodia a nachází se již ve 3. fázi klinických testů. Chrání asi 50% testovaných dobrovolníků nakažených kontrolní lidskou malarickou infekcí (controlled human malaric infection, CHMI) po 2 – 3 týdnech a okolo 23% 5 měsíců po poslední imunizaci Kester, K. E. et al. Randomized, Double‐Blind, Phase 2a Trial of Falciparum Malaria Vaccines RTS,S/AS01B and RTS,S/AS02A in Malaria‐Naive Adults: Safety, Efficacy, and Immunologic Associates of Protection. J. Infect. Dis. 200, 337–346 (2009), . V rozsáhlé klinické studii v Africe RTS,S/AS01 redukovala nakažení malárií za 12 měsíců period o 31,3 a 36,6% The RTS,S Clinical Trials Partnership. A Phase 3 Trial of RTS,S/AS01 Malaria Vaccine in African Infants. N. Engl. J. Med. 367, 2284–2295 (2012), .
V roce 2003 společnost Sanaria začala s pokusy, ve kterých jsou sporozoiti Plasmodia falciparum manuálně vyjmuti ze slinných žláz komára, ozářeni a uchováni před vlastní inokulací. Jejich cílem je připravit a dostat do komerčního oběhu nereplikující se, metabolicky aktivní PfSPZ vakcínu Luke, T. C. Rationale and plans for developing a non-replicating, metabolically active, radiation-attenuated Plasmodium falciparum sporozoite vaccine. J. Exp. Biol. 206, 3803–3808 (2003), .
Během klinických testů na dobrovolnících byla PfSPZ vakcína aplikována injekcí podkožně nebo intradermálně a v těchto případech nespustila silnou imunitní odpověď. Jakmile byla PfSPZ injikována nitrožilně opicím nebo myším, tak tato odpověď, představovaná hlavně CD8+ T lymfocyty produkujícími IFNγ, byla spuštěna v dostatečné míře. Tyto lymfocyty jsou považovány za jeden z hlavních mechanismů boje imunitního systému proti malárii v játrech.
Mechanismus CD8+ T-lymfocyty hrají klíčovou roli v kontrole jaterní fáze infekce. U myší a primátů, kterým byla po imunizaci podána monoklonální protilátka proti CD8, došlo ke ztrátě vakcínou navozené ochrany; po ukončení podávání této protilátky se protektivní účinek vakcíny obnovilEpstein, J. E. et al. Live Attenuated Malaria Vaccine Designed to Protect Through Hepatic CD8+ T Cell Immunity. Science 334, 475–480 (2011), Weiss, W. R. & Jiang, C. G. Protective CD8+ T lymphocytes in Primates Immunized with Malaria Sporozoites. PLoS ONE 7, e31247 (2012), . Plasmodium je přenášeno do krevního oběhu ve formě sporozoitů, které následně migrují do jater a napadají hepatocyty. V nich prodělávají bezpohlavní množení a z jediného infikovaného hepatocytu vznikají desítky tisíc merozoitů.. Vakcína RTS,S je konstruována tak, aby blokovala Plasmodium ve stadiu sporozoitů bezprostředně po vstupu do krevního řečiště. Vakcína PfSPZ je naopak založena na atenuovaných sporozoitech, které jsou schopné do jater doputovat a následně indukovat odpověď CD8⁺ T-lymfocytů produkujících IFNγ. Počty PfSPZ-specifických CD3+CD4+, CD3+CD8+, CD3+γδ T lymfocytů jsou závislé na dávce vakcíny. PfSPZ-specifické CD3+CD8+ T-lymfocytybyly detekovány u sedmi z dvanácti dobrovolníků chráněných vakcínou v rámci klinických studiíSeder, R. A. et al. Protection Against Malaria by Intravenous Immunization with a Nonreplicating Sporozoite Vaccine. Science 341, 1359–1365 (2013),. Tyto buňky jsou tedy u většiny jedinců nezbytné pro protekci proti malárii; v játrech jsou lokalizovány díky perzistenci parazitárních antigenů v tomto orgánu a diferencují zde v tkáňové paměťové T-lymfocyty Cockburn, I. A. et al. Prolonged Antigen Presentation Is Required for Optimal CD8+ T Cell Responses against Malaria Liver Stage Parasites. PLoS Pathog. 6, e1000877 (2010), .
Klinické testy Byly provedeny první dva klinické testy nitrožilní aplikace PfSPZ vakcíny. Minulé intradermální nebo podkožní klinické testy nespustili adekvátní imunitní odpověď. Série dalších intravenózních testů PfSPZ vakcíny jsou nyní plánovány na rok 2014 v Africe, Evropě (Německo) a v USA k získání důležitých dat pro další postup klinického vývoje této vakcíny, aby mohla být použita jako prevence malárieSeder, R. A. et al. Protection Against Malaria by Intravenous Immunization with a Nonreplicating Sporozoite Vaccine. Science 341, 1359–1365 (2013), .
Sanaria nyní plánuje vývoj robota, který by strojově získával sporozoity Plasmodia ze slinných žláz komárů a značně tak usnadnil pokrok ve vývoji této vakcíny .
Reference
Kategorie:Očkování Kategorie:Malárie