náhled|GAD 67 Glutamát dekarboxyláza neboli dekarboxyláza kyseliny glutamové (GAD) je enzym, který katalyzuje dekarboxylaci glutamátu na GABA a CO2. GAD používá PLP jako kofaktor. Reakce probíhá takto:
HOOC-CH2-CH2-CH(NH2)-COOH → CO2 + HOOC-CH2-CH2-CH2NH2
U savců nacházíme GAD ve dvou izoformách s rozdílnou subcelulární distribucí a molekulovou hmotností 67 a 65 kDa (GAD67 a GAD65), které jsou kódované dvěma různými geny (GAD1 a GAD2 ) na různých chromozomech . GAD67 a GAD65 jsou exprimovány v mozku, ve kterém GABA funguje jako neurotransmiter, a dále inzulín produkujících β-buňkách slinivky břišní, v různém poměru v závislosti na druhu.
Zkrácené přepisy a polypeptidy GAD67 byly nalezeny ve vyvíjejícím se mozku, nicméně jejich funkce není známa.
Regulace GAD65 a GAD67 GAD65 a GAD67 syntetizují GABA na různých místech v buňce, v různých vývojových úsecích a pro funkčně odlišné účely. GAD67 je rozšířena rovnoměrně po celé buňce, zatímco GAD65 je lokalizována v nervových zakončeních, což odráží funkční odlišnosti. GAD67 syntetizuje GABA pro neuronové aktivity nesouvisející s neurotransmisí, jako je synaptogeneze a pro ochranu před zraněním nervové soustavy. Tato funkce vyžaduje všudypřítomnou lokalizaci GABA. GAD65 syntetizuje GABA za účelem neurotransmise, a proto je nutná pouze v nervových zakončeních a synapsích. V zájmu podpory neurotransmise GAD65 tvoří komplex s HSC70, cysteinovým řetězcem proteinu (CSP) a vezikulárním GABA transportérem VGAT. Tento komplex umožňuje paketům GABA transport do vezikul pro pozdější uvolnění v průběhu neurotransmise. GAD67 je transkribován během raného vývoje, zatímco GAD65 je přepisována až v pozdější fázi života. Tento vývojový rozdíl GAD67 a GAD65 odráží odlišné funkční vlastnosti každé izoformy; GAD67 je nutný po celou dobu vývoje pro normální buněčné fungování, zatímco GAD65 není potřeba do pokročilejší doby vývoje, kdy převáží synaptické inhibice.
GAD67 a GAD65 jsou také odlišně regulovány post-translačně. GAD65 a GAD67 jsou regulovány prostřednictvím fosforylace, ale regulace z těchto izoforem se liší; GAD65 je aktivována fosforylací, zatímco GAD67 je fosforylací inhibována. GAD67 je fosforylovaný na threoninu 91 proteinem kinázou A (PKA), zatímco GAD65 je fosforylován, a tak regulován protein kinázou C (PKC). Oba enzymy, GAD67 a GAD65 jsou také regulovány post-translačně pyridoxal 5'-fosfátem (PLP); GAD je aktivován, když je navázán na PLP a neaktivní, když není vázán. Většina GAD67 je navázána na PLP v daném čase, GAD65 se váže na PLP až když GABA se stane potřebnou pro neurotransmisi. To opět odráží funkční vlastnosti obou izoforem; GAD67 musí být aktivní po celou dobu pro normální buněčnou funkci, a proto je neustále aktivován PLP, zatímco GAD65 musí být aktivována pouze tehdy, když se vysykutyje GABA neurotransmise a je proto regulována dle synaptického okolí.
Role v patologii
Diabetes Oba GAD67 a GAD65 jsou cíle autoprotilátek u lidí, u kterých se později vyvine typ 1 diabetes mellitus nebo latentní autoimunitní diabetes. V modelech na hlodavcích injekční aplikace GAD65, která vyvolá imunitní toleranci, zabránila rozvoji diabetu typu 1 . V klinických studiích s pacienty s diabetem mellitem 1. typu injekce GAD65 zachová částečnou produkci inzulínu po dobu 30 měsíců.
Reference
Externí odkazy
Kategorie:Lyázy Kategorie:Neurochemie