Aldolová reakce je organická reakce a jeden ze způsobů tvorby vazeb mezi uhlíkovými atomy; objevili ji nezávisle na sobě roku 1869 ruský chemik Alexandr Borodin a v roce 1872 francouzský chemik Charles Adolphe Wurtz, Při této reakci vzájemně reagují dvě karbonylové sloučeniny (v původních experimentech to byly dva aldehydy) za vzniku β hydroxykarbonylového produktu, takto vzniklé látky se nazývají aldoly. Aldolové skupiny jsou součástí molekul mnoha přírodních i syntetických sloučenin. Aldolová reakce se využívá například při výrobě pentaerythritolu a léčiva na srdeční onemocnění atorvastatinu.
Při aldolové reakci se spojují dvě poměrně jednoduché molekuly za vzniku jedné složitější. Zvýšení složitosti molekuly je způsobeno tvorbou dvou nových stereocenter na α- a β uhlíku (označených hvězdičkami na níže zobrazeném obrázku) vzniklého aldolového aduktu. Moderní metodologie umožňuje nejen dosáhnout při aldolové reakci vysoké výtěžnosti, ale též ovlivňovat relativní a absolutní konfiguraci těchto stereocenter. Možnost selektivně vytvořit určitý stereoizomer je důležitá, protože různé stereoizomery mohou mít značně odlišné chemické a biologické vlastnosti.
Jako příklad přírodních látek obsahujících stereogenní aldolové skupiny lze uvést polyketidy; ty se v přírodě syntetizují pomocí enzymů provádějících Claisenovy kondenzace. 1,3-dikarbonylové produkty těchto reakcí mohou být různě pozměňovány za vzniku řady dalších sloučenin; pokud taková změna proběhne na karbonylu, tak se často vytvoří aldolová skupina. Mnohé takto vytvořené látky mají důležité biologické vlastnosti, patří k nim například imunosupresivum FK506 a antimykotikum amfotericin B. I když byla syntéza některých takových látek dříve považována za téměř nemožnou, tak je nyní lze v mnoha případech účinně syntetizovat.
600px|střed
Běžná adiční reakce, znázorněná na obrázku výše, spočívá v nukleofilní adici ketonenolátu na aldehyd. Vzniklý aldol může podléhat dehydratační reakci za vzniku α,β nenasycené karbonylové sloučeniny; tato reakce se nazývá aldolová kondenzace. Při aldolové reakci lze použít mnoho různých nukleofilů, mimo jiné enoly, enoláty a enolethery aldehydů či ketonů, a řadu dalších karbonylových sloučenin; elektrofilem je zde obvykle aldehyd nebo keton. Pokud jsou nukleofil a elektrofil rozdílné látky, reakce se nazývá zkřížená aldolová reakce, pokud jde o stejné látky, tak je reakce aldolovou dimerizací.
Mechanismy Aldolová reakce může proběhnout dvěma zcela odlišnými mechanismy; při prvním jsou karbonylové sloučeniny převedeny na enoly či enolethery, ty mají nukleofilní α uhlík a dále reagují s protonovanými karbonylovými sloučeninami, například protonovanými aldehydy – v tomto případě jde o enolový mechanismus. Karbonylové sloučeniny mohou být také deprotonovány na enoláty, které jsou mnohem nukleofilnější než enoly a enolethery, a mohou přímo reagovat s elektrofilem (což je zde obvykle aldehyd, jelikož aldehydy jsou výrazně reaktivnější než ketony) – pak jde o enolátový mechanismus.
Za určitých podmínek může dojít ke kondenzaci, čemuž se však dá zabránit použitím vhodných činidel (například diisopropylamidu lithného, což je silná zásada, v THF) a provedením reakce při nízké teplotě. I když aldolová reakce probíhá téměř úplně a je nevratná, tak jsou izolované aldoly náchylné k zásadami indukovaným zpětným reakcím.
750px|Obecný průběh aldolové reakce|střed
Enolový mechanismus Při kyselé katalýze je úvodním krokem reakčního mechanismu tautomerizace karbonylové sloučeniny na enol. Kyselina slouží nejen jako katalyzátor tautomerizace, ale i jako aktivátor karbonylové skupiny další molekuly prostřednictvím protonace, díky čemuž je tato skupina značně elektrofilní. Enol má na α uhlíku nukleofilní centrum, což mu umožňuje reagovat s karbonylovou sloučeninou za vzniku aldolu po následné deprotonaci; ten se poté často dehydratuje za vzniku nenasycené karbonylové sloučeniny.
Enolátový mechanismus Pokud je katalyzátorem aldolové reakce zásada jako například hydroxid nebo alkoxid, pak tato reakce začíná nukleofilním atakem rezonančně stabilizovaného enolátu na karbonylovou skupinu další molekuly, přičemž se vytváří alkoxidová sůl aldolu. Následně vznikne samotný aldol, jenž opět může být dehydratován na nenasycenou karbonylovou sloučeninu.
I když někdy stačí pouze katalytická množství zásady, tak je častěji třeba použít stechiometrické množství silné zásady, jako je například diisopropylamid lithný nebo hexamethyldisilazid sodný. V tomto případě je tvorba enolátu nevratná a aldol nevznikne, dokud není alkoxidová sůl protonována v odděleném reakčním kroku.
Zimmermanův–Traxlerův model V roce 1957 Howard Zimmerman a M. D. Traxler oznámili, že při některých aldolových reakcích vznikají „šestičlenné přechodné stavy s židličkovou konformací“, tento model byl později nazván Zimmermanův–Traxlerův model. Z E-enolátů vznikají anti izomery, zatímco ze Z-enolátů se tvoří syn produkty; selektivita je způsobena přednostním umísťováním substituentů do ekvatoriálních poloh vzhledem k šestičlennému cyklu a podporuje ji také tendence molekul vyhnout se syn-pentanovým interakcím.
V praxi tomuto modelu odpovídají jen některé kovy, mimo jiné lithium, v některých případech se tak stereochemie produktů nedá předvídat.
Zimmermanův–Traxlerův model|střed
Stereoselektivita Aldolová reakce je obzvláště výhodná, jelikož při jedné reakci vznikají dvě stereogenní centra. K určení stereochemie na α- a β uhlíku se zde používá označování syn/anti.
500px|Syn- a anti produkty aldolové reakce|střed
Geometrie enolátů Míra stereoindukce se u E- a Z enolátů příliš neliší. Každá z možných geometrií alkenu vede převážně k tvorbě jednoho ze dvou stereoizomerů výsledného produktu, z E alkenu vznikají anti- a ze Z alkenu syn produkty:
střed|Tvorba anti aldolu z E enolátu
střed|Tvorba syn aldolu ze Z enolátu
Vliv kationtů v enolátu Kation v molekule enolátu může značně ovlivňovat míru stereoselektivity aldolové reakce; často se takto používá bor,Cowden, C. J.; Paterson, I. Organic Reactions 1997, 51, 1. jelikož je u něj vazba výrazně kratší než u kovů jako jsou lithium, hořčík a hliník.
510px|střed
Například vazba B-C má délku kolem 145 pm a vazba B-O okolo 155 pm, zatímco vazba kov-kyslík má většinou délku 190 až 220 pm a vazba kov-uhlík 200 až 220 pm. Použití boru místo kovu „utáhne“ přechodný stav a zvýší stereoselektivitu reakce. U výše zobrazené reakce je při použití lithného enolátu poměr syn:anti přibližně 80:20, zatímco při použití dibutylboritého enolátu má tento poměr hodnotu 97:3.
Evansova oxazolidinonová metoda U moderních organosyntetických metod se vyžaduje příprava látek v enantiomerně čisté podobě. Jelikož aldolová reakce vytváří dvě stereocentra, tak mohou vzniknout až čtyři stereoizomery.
střed|Tvorba stereoizomerů při aldolové reakci
Bylo vyvinuto několik způsobů ovlivňování relativní (například syn/anti) i absolutní (například R/S) stereochemie.
střed|Čtyři možné stereoizomery vzniklé po aldolové reakci
Často používanou metodou je Evansova acylová oxazolidinonová metoda,Evans D. A. Aldrichimica Acta 1982, 15, 23. (Review)Gage J. R.; Evans D. A., Diastereoselective Aldol Condensation Using A Chiral Oxazolidinone Auxiliary: (2S*,3S*)-3-Hydroxy-3-Phenyl-2-Methylpropanoic Acid , Organic Syntheses, Coll. Vol. 8, p.339 (1993); Vol. 68, p.83 (1990). kterou vyvinul na přelomu 70. a 80. let 20. století David Evans se svými spolupracovníky. Postup spočívá v tvorbě chirálního enolátu s využitím chirálního pomocníka. Předem vytvořená chiralita v pomocné molekule se prostřednictvím diastereoselektivní aldolové reakce přenáší na aldolový adukt. Po odstranění chirálního pomocníka vzniká konečný produkt.
střed
U této metody je chirálním pomocníkem oxazolidinon a vzniklá karbonylová sloučenina je imidem. Řada oxazolidinonů je dostupná v obou enantiomerních formách. Enantiomerně čisté oxazolidinony se vyrábějí ve dvou krocích z aminokyselin, obvykle edukcí za přítomnosti borohydridu, po níž následuje kondenzace či cyklizace vzniklého aminoalkoholu pomocí esteru kyseliny uhličité.
střed
Často se provádí acylace oxazolidinonu. Z enoláty, z nichž vznikají syn produkty, lze připravit enolizací řízenou borem.
Evansovou metodou nelze účinně získat anti aldolové adukty. I přes nákladnost a možnost vytvářet pouze syn adukty se tato metoda díky své snadnosti a univerzálnosti velmi často.
Při vytvoření imidu lze vytvořit syn- i anti produkty. Je možné provést syn selektivní i anti selektivní reakci.
střed
U syn selektivních reakcí vznikají při použití obou enolizačních metod Z produkty, jak se dá očekávat, stereochemii produktů ovšem ovlivňuje spíše methylové stereocentrum než chiralita oxazolidinonu.
Vnitromolekulární aldolová reakce náhled|Příklad vnitromolekulární aldolové reakce Vnitromolekulární aldolová reakce je vzájemná kondenzační reakce dvou aldehydových nebo ketonových skupin uvnitř jedné molekuly; při takové reakci vznikají α,β nenasycené ketony či aldehydy s pěti- nebo šestičlennými cykly. Jedná se o významný způsob tvorby vazeb mezi uhlíkovými atomy u organických sloučenin s cyklickými řetězci. Jako příklad lze uvést reakci hexan-2,5-dionu v zásaditém prostředí (sloučenina A na následujícím obrázku), kdy se tato látka cyklizuje při vnitromolekulární aldolové reakci za vzniku 3-methylcyklopent-2-en-1-onu (sloučeniny B)
Mechanismus této reakce zahrnuje tvorbu enolátového meziproduktu a vnitromolekulární nukleofilní adici. Hydroxid nejprve způsobí odštěpení α vodíku na šestém uhlíku, čímž se vytvoří enolát. Následně v důsledku nukleofilního ataku enolátu na druhý ketonový uhlík vznikne vazba uhlík-uhlík mezi druhým a šestým uhlíkem. Nakonec je reakční směs zahřívána a odštěpením molekuly vody se vytvoří cyklický α,β nenasycený keton.
náhled|Vnitromolekulární aldolová reakce při totální syntéze (+) wortmanninu
Vnitromolekulární aldolové reakce se často provádějí při totálních syntézách řady přírodních látek, nejčastěji u alkaloidů a steroidů. Příkladem může být níže zobrazená syntéza (+) wortmanninu:
Shigehisa, H.; Mizutani, T.; Tosaki, S. Y.; Ohshima, T.; Shibasaki, M, Tetrahedron 2005, 61, 5057-5065.
Další varianty Moderní metodologie umožňuje provést značné množství různých variant aldolové reakce, často s využitím katalytických množství chirálních ligandů. Pokud se při reakci použije malé množství enantiomerně čistých ligandů za účelem tvorby enantiomerně čistých produktů, tak se reakce často označuje jako „asymetrická“; lze použít mnoho různých katalyzátorů a pomocí nich provádět asymetrické aldolové reakce.
Acetátová aldolová reakce Hlavním omezením výše popsaného využití chirálních pomocníků je nemožnost selektivní reakce u N-acetylimidů. Jednou z možností vyřešení tohoto problému je použití thioetheru. V této reakci je nukleofilem enolát boru vzniklý z dibutylbortriflátu (nBu2BOTf), zásadou je N,N-diisopropylethylamin. Thioether se odstraní ve druhém kroku redukcí Raneyovým niklem.
střed
Mukaijamova aldolová reakce
Mukaijamova aldolová adice je nukleofilní adice silylenoletheru na aldehyd katalyzovaná Lewisovou kyselinou jako je například fluorid boritý nebo chlorid titaničitý.3-Hydroxy-3-Methyl-1-Phenyl-1-Butanone by Crossed Aldol Reaction Teruaki Mukaiyama and Koichi Narasaka Organic Syntheses, Coll. Vol. 8, p.323 (1993); Vol. 65, p.6 (1987) Tato reakce neprobíhá podle Zimmermanova–Traxlerova modelu.
Byla popsána asymetrická metoda Mukaijamovy aldolové reakce za použití silylketenacetalu, která se vyznačuje vysokou enantioselektivitou a možností použít řadu různých substrátů. Při tomto postupu se pracuje s nerozvětvenými alifatickými aldehydy, které jsou často pro asymetrické procesy příliš slabými elektrofily.
střed
Organokatalytická aldolová reakce