Trifluormethylace je v organické chemii obecně jakákoliv reakce, při níž dochází k připojení trifluormethylové skupiny na organickou sloučeninu.
Trifluormethylované sloučeniny mají určitý význam při výrobě léčiv a agrochemikálií; příklady takových léčiv jsou fluoxetin, leflunomid, nulitamid, dutasterid, fipronil, fluazinam, fluridon a triflurazin, u agrochemikálií například trifluralin.
Historie První výzkum trifluormethylových skupin, obzvláště jejich biologické aktivity, byl proveden roku 1927.Lehmann, F. Chemical constitution and activity. Aromatic fluorine compounds. Arch. exp. Pathol. Pharmakol 130 (1928): 250-255. Další podobný výzkum proběhl v roce 1958. Trifluormethgylační reakci popsal roku 1892 Frédéric Swarts, zde šlo o reakci založenou na fluoridu antimonitém. Při tomto postupu reaguje benzotrichlorid s SbF3 za vzniku C6H5CF2Cl a C6H5CF3. Ve 30. letech 20. století byl SbF3 nahrazen fluorovodíkem. Při McLoughlinově-Throwerově reakci, vyvinuté v roce 1968, se používají jodfluoralkany, jodované aromatické sloučeniny a měď. Roku 1969 byla popsána další metoda, při níž docházelo k trifluormethylaci.
McLoughlinova-Throwerova reakceMcLoughlinova-Throwerova reakce (1968)
Činidla
Trifluormethyltrimethylsilan Přípravu trifluormethyltrimethylsilanu popsal Ingo Ruppert roku 1984. V roce 1989 byla zmíněna aktivace TMSCF3 fluoridem za úřelem provedení nukleofilní trifluormethylace karbonylových sloučenin. V témže roce byla popsána také obdobná reakce sloužící k přípravě trifluormethylovaných fenolů a anilinů a od té doby je TMSCF3 běžně používaným nukleofilním trifluormethylačním činidlem.
Jako příklad lze uvést trifluormethylaci cyklohexanonu v tetrahydrofuranu pomocí tetrabutylamoniumfluoridu.
{|align="center" class="wikitable" style="background-color:white;" | Trifluormethylace cyklohexanolu |- |Trifluormethylace za použití trifluormethyltrimethylsilanu
Substráty mohou být arylhalogenidy. (Trifluormethyl)trimethoxyboritan draselný použitý při těchto reakcích se získává z B(OMe)3, CF3SiMe3 a fluoridu draselného.
Byla také popsána reakce s využitím funkcionalizace arylů aktivací vazeb C-H.
Trifluoroctan sodný Trifluoroctan sodný byl jako reaktant při trifluormethylacích poprvé použit v roce 1981; substráty byly arylhalogenid s jodidem měďným.
Trifluormethan Fluoroform (CF3H) byl použit jako činidlo k trifluormethylaci aldehydů za přítomnosti silné zásady.
Trifluoromethylace za použití fluoroformuTrifluoromethylace za použití fluoroformu
Trifluorjodmethan Trifluorjodmethan se používá jako reaktant při aromatických párovacích reakcích a rovněž při reakcích enonů (například chalkonu) s diethylzinkem za přítomnosti Wilkinsonova katalyzátoru:
Trifluormethylace s trifluorjodmethanemTrifluormethylace za použití diethylzinku a Wilkinsonova katalyzátoru
Trifluormethylsulfon a trifluormethylsulfoxid K trifluormethylaci elektrofilů lze použít trifluormethylsulfon (C6H5SO2CF3) nebo trifluormethylsulfoxid (C6H5SOCF3).
Trifluormethansulfonylchlorid Trifluormethansulfonylchlorid (CF3SO2Cl, také nazývaný triflylchlorid) je možné velmi účinně použít na trifluormethylaci aromatických a heteroaromatických molekul, včetně některých léčiv. Při této reakci se používá fotoredoxní katalyzátor a zdroj světla; vše probíhá při pokojové teplotě.
800px|Trifluormethylace arenů a heteroarenů za přítomnosti fotoredoxního katalyzátoru
Trifluormethansulfinát sodný Trifluormethansulfinát sodný (CF3SO2Na) byl jako trifluormethylační činidlo poprvé použit v roce 1991. Při tomto procesu je nutné použití terc-butylhydroperoxidu a většinou i kovu; reakce probíhá radikálovým mechanismem. Uvedený reaktant je možné použít i na heterocyklické substráty.
Trifluormethylace pomocí trifluormethansulfinátu sodnéhoTrifluormethylace pomocí trifluormethansulfinátu sodného
Umemotova činidla Umemotova činidla jsou (trifluormethyl)dibenzoheterocyklické soli.
Organokovové sloučeniny Byla připravena řada kovových komplexů obsahujících skupinu CF3-, přičemž některé z nich se hodí k trifluormethylaci. Patří k nim například (trifluormethyl)lithium (CF3Li), jež lze připravit iontoměniči; ovšem i za nízkých teplot je nestabilní, rozkládá se na fluorid lithný a difluorkarben. Vhodnější vlastnosti vykazují trifluormethylměďnatá činidla ; ty se připravují přímo na místě reakcí trifluormethyljodidu (CF3I) s práškovou mědí v polárních rozpouštědlech.Donald J. Burton, Long Lu "Fluorinated Organometallic Compounds" Topics in Current Chemistry, 1997, Vol. 193, p. 45. Hg(CF3)2, prepared by decarboxylation of the trifluoroacetate, has proven useful for the trifluoromethylation of other metals.Reint Eujen "Bis(Trifluoromethyl)Mercury" 1986, volume 24, p. 52.
Typy trifluormethylačních reakcí
Aromatické párovací reakce U párovacích reakcí aromatických sloučenin s trifluormethyl-kovovými komplexy se jako katalyzátor obvykle používá měď, palladium a nikl jsou méně časté. Při McLoughlinově-Throwerově reakci (vyvinuté roku 1962) reaguje jodbenzen s trifluorjodmethanem (CF3I) a práškovou mědí v dimethylformamidu při 150 °C a tvoří se trifluormethylbenzen; meziproduktem je přitom perfluormethyl-kovový komplex.
V reakci, popsané roku 1982, katalyzované octanem palladnatým se používá práškový zinek, meziproduktem by měl být CF3ZnI, aktivním katalyzátorem je kovové palladium.
První párovací reakce katalyzovaná mědí byla popsána v roce 2009, použity byly aryljodidy, trifluormethylsilan, jodid měďný a 1,10-fenantrolin. Jako donor CF3 lze použít též (trifluormethyl)trimethoxyboritan draselný, arylborité kyseliny, soli trifluormethylsulfonových kyselin nebo fenntrolin-trifluormethylměďný komplex.
Roku 2010 byla popsána reakce arylhalogenidů, (trifluormethyl)triethylsilanu a dimeru allylpalladiumchloridu katalyzovaná palladiem.
200px|Aromatická trifluormethylace popsaná roku 1982200px|Aromatická trifluormethylace popsaná roku 2009 Aromatická trifluormethylace popsaná roku 1982 Aromatická trifluormethylace popsaná roku 2009
Radikálová trifluormethylace Při radikálové trifluormethylaci je aktivní látkou trifluormethylový radikál; jako činidla se nejčastěji používaly bromtrifluormethan a haloformy, ovšem s ohledem na Montrealský protokol byly vyvinuty alternativy jako například trifluorjodmethan; používá se také směs trifluorjodmethanu a triethylboranu nebo trifluormethansulfinát sodný a bis(trifluoracetyl)peroxid.
Příprava trifluordodekanonuTrifluormethylace za použití CF3I a triethylboranu Zásadou je 2,6-lutidin
V radikálu CF3 je atom fluoru, díky indukčnímu efektu a omezené možnosti odevzdat elektron, skupinou odtahující elektrony. Na rozdíl od methylového radikálu má čtyřstěnný tvar s velkou přechodovou bariérou, disponuje větší elektrofilitou a je též reaktivnější (například při reakci se styrenem 440krát). V roce 1949 byla popsána fotochemická reakce trifluorjodmethanu s ethenem za vzniku 3-jod1,1,1-trifluorpropanu.
K látkám či směsím, o kterých je známo, že mohou být použity na přímou trifluormethylaci arenů, patří CF3I, CF3Br, trifluoroctan stříbrný s TiO2 a trifluormethansulfinát sodný s Cu(OSO2CF3)2/tBuOOH.
Nukleofilní trifluormethylace V nukleofilní trifluormethylaci je aktivní látkou anion CF, o kterém se však předpokládá, že je pouze přechodným produktem a tak jej není možné izolovat, i když byla zachycena a popsána jeho sloučenina s kationtem [K(18-crown-6)]+.
Pozorování trifluormethyového aniontu je obtížné z důvodu jeho silně zásadité povahy a snahy vytvořit pětinásobně koordinované sloučeniny s křemíkem, například [(CH3)3Si(CF3)2]− nebo [(CH3)3Si(F)(CF3)]−; příkladem může být reaktivita fluoroformu za přítomnosti silné zásady jako je terc-butoxid draselný s karbonylovými sloučeninami v dimethylformamidu (DMF), kdy CF reaguje s DMF za vzniku hemiaminolátového aduktu.([Me2NCH(O)CF3]K).
{|align="center" class="wikitable" style="background-color:white;" |Trifluormethylace s využitím methylfluorsulfonyldifluoroctanového aniontu |- |Trifluormethylace s využitím methylfluorsulfonyldifluoroctanového aniontu; meziproduktem je CF3Cu
Elektrofilní trifluormethylace Při elektrofilní trifluormethylaci má donor trifluormethylové skupiny kladný náboj. Tvorba kationtu CF byla označena za „velmi obtížnou“. První odpovídající činidla, diaryl(trifluoromethyl)sulfoniové soli (Ar2S+CF3SbF6−) byla připravena roku 1984 reakcí aryltrifluormethylsulfoxidu 1 s SFSbF následovanou reakcí s arenem bohatým na elektrony.Yagupolskii, L. M.; Kondratenko, N. V.; Timofeeva, G. N. J. Org. Chem. USSR 1984, 20, 103–106; tato látka se používala k trifluormethylaci thiofenolátů. Tetrafluorboritan S-(trifluormethyl)dibenzothiofenia představuje komerčně dostupné trifluormethylační činidlo fungující stejným způsobem; poprvé byl připraven v roce 1990. U tohoto druhu sloučenin může být síra nahrazena kyslíkem, selenem nebo tellurem. Jako substráty je možné použít například pyridin, anilin, trifenylfosfin a lithnou sůl fenylacetylenu.
+Electrophilic Perfluoroalkylating Agents5-(trifluormethyl)dibenzothiofeniumtrifluormethansulfonátTetrafluorboritan 5-(trifluormethyl)dibenzothiofenia3,3-dimethyl-1-(trifluormethyl)-1,2-benziodoxol5-(trifluormethyl)dibenzothiofeniumtrifluormethansulfonátTetrafluorboritan 5-(trifluormethyl)dibenzothiofenia3,3-dimethyl-1-(trifluormethyl)-1,2-benziodoxol
Další skupinou donorů trifluormethylové skupiny jsou hypervalentní sloučeniny CF3 s trojmocným jodem jako například 3,3-dimethyl-1-(trifluoromethyl)-1,2-benziodoxol''. Substráty zde mohou být thioly, alkoholy, fosfiny, areny, neaktivované alkeny a nenasycené karboxylové kyselny.
300px|Příprava (R)-2-amino-3-(trifluormethylthio)propanoát-hydrochloridu pomocí Togniova činidlaTrifluormethylace na thiolové skupině pomocí hypervalentního jodu
Asymetrická trifluormethylace Během asymetrické trifluormethylace se trifluormethylová skupina na substrát připojuje enantioselektivně. K dosažení enantioselektivity lze použít Ruppertova činidlo, s nímž je možné připravit deriváty chirálních aminokyselin, sacharidů a steroidů. Jako katalyzátory se také používají chirální amoniumfluoridy. K prvním popsaným elektrofilním asymetrickým trifluormethylacím patří například reakce enolátů kovů s trifluormethylchlakogenovými solemi za přítomnosti chirálního katalyzátoru s obsahem boru.
300px|Asymetrická trifluorace popsaná v roce 1994300px|Asymetrická trifluorace popsaná v roce 2003Asymetrická trifluorace popsaná v roce 1994Asymetrická trifluorace popsaná v roce 2003
Později byly objeveny velmi enantioselektivní metody α trifluormethylace aldehydů karbonylových sloučenin pomocí fotoredoxních katalyzátorů, například tris(bipyridin)chloridu ruthenatého nebo jodonia. Trifluormethylaci je možné provést i u β ketoesterů a též u enolátů zirkonia, v tomto případě probíhá jako radikálová adice, katalyzovaná sloučeninami ruthenia.
Reference
Kategorie:Organické reakce