Aza-Copeův přesmyk je organická reakce, která má velké využití v organické syntéze, protože ji lze využít k rychlé tvorbě složitějších struktur ze strukturně jednodušších výchozích látek. Aza-Copeovy přesmyky patří mezi heteroatomární varianty Copeova přesmyku, což je [3,3]-sigmatropní přesmyk, při němž se posouvají jednoduché a dvojné vazby mezi dvěma allylovými reaktanty. Podle Woodwardových–Hoffmannových pravidel probíhají tepelné aza-Copeovy přesmyky suprafaciálně. Aza-Copeovy přesmyky se klasifikují podle polohy dusíku v molekule:
střed|[1,2] a [1,3] aza-Copeovy přesmyky
Prvním popsaným případem aza-Copeova přesmyku byl kationtový 2-aza-Copeův přesmyk, probíhající za teploty o 100 až 200 °C nižší než Copeův přesmyk. Na snadném provedení reakce má podíl termoneutralita reakce a přítomnost kladně nabitého dusíku v molekule, která snižuje její aktivační energii. K méně častým reakcím patří 1-aza- a 3-aza-Copeovy přesmyky, které mají vyšší aktivační energie a omezenější syntetické využití. Za účelem vylepšení využitelnosti se kationtové 2-aza-Copeovy přesmyky obvykle spojují s dalšími reakcemi, jako je Mannichova cyklizace. Tato spojená reakce probíhá za mírných podmínek, vyznačuje se diastereoselektivitou, a má velké syntetické využití. Lze pomocí ní snadno připravit acylované pyrrolidiny, což je struktura nacházející se v řadě přírodních látek, jako jsou například alkaloidy, a používá se například při přípravě strychninu a krininu. Aza-Copeovými přesmyky se podrobně zabýval Larry E. Overman.
Kationtový 2-aza-Copeův přesmyk vpravo
Kationtový 2-aza-Copeův přesmyk, přesněji nazývaný jako 2-azonia-[3,3]-sigmatropní přesmyk, studoval Larry E. Overman. Jedná se o nejlépe prozkoumaný druh aza-Copeova přesmyku, protože probíhá za mírných podmínek a má také široké syntetické využití, například při syntéze alkaloidů. Při 2-aza-Copeových přesmycích nevznikají vedlejší produkty, jelikož štěpení a tvorba vazeb v obou směrech jsou ekvivalentní, podobně jako u Copeova přesmyku. Přítomnost nabitého atomu dusíku způsobuje, že je reakce oproti klasickému Copeovu přesmyku rychlejší.
První 2-aza-Copeův přesmyk byl popsán v roce 1950, a to při neúspěšném pokusu o přípravu aminoalkoholu. This discovery identified the basicByl určen základní mechanismus přesmyku podle toho, že produkt se pravděpodobně vytvořil při dusíkatém ekvivalentu Copeova přesmyku. Reakcí allylbenzylaminu (A) s kyselinou mravenčí a formaldehydem vznikl aminoalkohol (B). Aminoalkohol se adicí kyseliny přeměnil na imin (C), u kterého proběhl kationtový 2-aza-Copeův přesmyk (D). Hydrolýzou iminiového iontu vznikl amin (E). Při reakci výchozí látky se samotným formaldehydem po přesmyku docházelo k alkylaci aminové skupiny.
rám|střed
Jelikož reakce, na rozdíl od čistě uhlovodíkového Copeova přesmyku, probíhá za mírných podmínek, tak se předpokládá, že kladný náboj na dusíku výrazně snižuje aktivační energii přesmyku.
Mechanismus
Urychlení reakce kladně nabitým dusíkem vpravo
Aza-Copeovy přesmyky podle Woodwardových–Hoffmannových pravidel probíhají suprafaciálně. Toto nebylo ověřeno a takový průběh se pouze předpokládá na základě skutečnosti, že při zásaditě katalyzovaném oxy-Copeově přesmyku nabitý atom narušuje sigmatropní přesmyk a mění mechanismus ze soustředěného (který by se u Copeova přesmyku dal očekávat) na částečně diradikálový/dipolární, což je způsobeno delokalizací kladného náboje na allylovém zbytku, což vede k oslabení allylové vazby a snížení aktivační energie štěpení vazby. Kationtové aza-Copeovy přesmyky tak probíhají rychleji než klasické Copeovy přesmyky.
Meziprodukt a stereochemie Kationtové 2-aza-Copeovy přesmyky se vyznačují vysokou stereospecificitou, která je důsledkem toho, že u meziproduktu výrazně převažuje židličková konformace nad ostatními. L. E. Overman se svými spolupracovníky podrobně prozkoumali tuto vlastnost podobnými postupy, jako u Doeringova a Rothova experimentu, který ukázal na převahu židličkové konformace. S využitím kationtového 2-aza-Copeovy/Mannichovy reakce pyrrolizidinů zjistili, že většinově vznikají produkty s cis substituenty u E-alkenových a s trans substituenty u Z-alkenových reaktantů, což naznačuje tvorbu meziproduktu v židličkové konformaci. Kdyby vznikal přechodný stav s lodičkovou konformací, tak by reakce probíhala opačně. Podobně jako u mnoha jiných reakcí má přeměna Z-enolátů kvůli 1,3-diaxiálním sterickým interakcím mezi enolátem a cyklem nižší selektivitu. Tímto lze vysvětlit potřebu vyšších teplot při reakcích Z-enolátů. U kationtových 2-aza-Copeových přesmyků je přechodný stav v lodičkové konformaci ještě méně pravděpodobný než u klasických Copeových přesmyků: podobně v případech, kdy Copeovy přesmyky mají lodičkové přechodné stavy, tak meziprodukty aza-Copeových přesmyků stále mají židličkovou geometrii. Tyto výsledky odpovídají údajům získaným pomocí výpočetních metod.
rám|střed|Zobrazení aza-Copeova přesmyku a jeho konečných produktů. E-alkeny jsou zobrazeny v horní a Z-alkeny v dolní polovině. Nejprve jsou popsány židličkové a poté lodičkové přechodné stavy. Hlavní produkty jsou zvýrazněny. Modré čárkované čáry označují zánik vazeb σ, červené tvorbu nových.
Výsledky těchto experimentů také naznačují, že kationtové 2-aza Copeovy přesmyky (stejně jako Mannichovy cyklizace) probíhají rychleji než enolové či iminiové tautomerizace. Pokud by to mu tak nebylo, tak by se neobjevovala žádná stereospecifita.
Další faktory ovlivňující stereochemii Na stereochemii aza-Copeových/Mannichových reakcí použitých v anulačních reakcích má vliv meziprodukt s židličkovou konformací, který způsobuje, že objemné substituenty se obvykle navážou kvaziekvatoriálně. Vinylové a aminové skupiny mohou reakci řídit podle toho, zda jsou v konfiguraci syn- nebo anti. Velký vliv mívají aminové skupiny, u kterých velké substituenty vedou k tvorbě syn-produktů. U reaktantů s anti vinylovými a aminovými substituenty vzniká jediný přechodný stav, vedoucí ke vzniku cis cyklických sloučenin, zatímco v případě syn substituentů mohou vznikat různé meziprodukty v závislosti na sterických interakcích s rozpouštědlem nebo velkými dusíkatými substituenty, u nichž může dojít ke změnám konfigurace přechodného stavu.
rám|střed|Z anti-reaktantů obvykle vznikají cis-produkty. Ze syn-reaktantů mohou v závislosti na sterickém působení dusíkatého substituentu vtnikat různé produkty. Modře jsou označeny zániky vazeb σ, červeně tvorba nových vazeb σ.
U jednoduchých aza-Copeových/Mannichových reakcí nezařazených do anulací, jako jsou kondenzace aminoalkoholů s ethery, probíhají rotace vazeb rychleji než Mannichovy cyklizace a tvoří se racemáty. Tomu se lze vyhnout použitím chirálních pomocníků v podobě substituentů na aminových skupinách. U takto upravených reaktantů k rotacím vazeb nedochází.
rám|střed|Rotace vazeb za vzniku racemického produktu; aza-Copeův přesmyk pro názornost není zobrazen.
Aza-Copeova/Mannichova reakce vpravo|Aza-Copeova/Mannichova reakce Aza-Copeova/Mannichova reakce je synteticky dobře využitelná reakce, pomocí které lze získat složité cyklické molekuly z jednoduchých výchozích látek. Umožňuje termodynamické řízení ve prospěch konkrétního produktu, protože Mannichova cyklizace je nevratná a její produkt, acylovaný pyrrolidin, vykazuje větší stabilitu než produkt přesmyku.
První aza-Copeova/Mannichova reakce L. E. Overman se svými spolupracovníky zjistil, že kationtové 2-aza-Copeovy přesmyky by mohly být synteticky využitelné, pokud by bylo možné využít vhodný způsob termodynamického řízení. Tato myšlenka byla využita k zapojení nukleofilních substituentů, konkrétně alkoholových skupin, do výchozích látek, které se po provedení přesmyku přemění na enoly, čímž umožní atak iminiového iontu.
První popsanou variantou byla reakce aldehydehydů s 2-alkoxy-3-butenaminy, kterou vznikaly aminoalkoholy, jejichž aza-Copeovy/Mannichovy produkty byly acylované pyrrolidiny. Tento postup vyžadoval mírné zahřívání po dobu několika hodin. Ukázalo se, že aza-Copeovy/Mannichovy reakce se vyznačují velmi dobrými výtěžnostmi. Lze je lehce využít ke kondenzačním reakcím aminoetherů, při kterých se nejprve methyluje alkohol. Po aza-Copeově/Mannichově reakci se adicí za přítomnosti hydroxidu sodného vytvoří keton. Amin zde nemůže způsobit tvorbu iminiových iontů ze zásaditých ketonů; metody zapojující do reakce ketony byly vyvinuty později. Výhodnost této reakce mimo jiné dokazuje to, že reakce probíhá, i když se vytvoří méně stabilní izomer, z čehož vyplývá termodynamická výhodnost reakce.
rám|střed|Aza-Copeovy/Mannichovy reakce v jediném kroku. Reakční směs byla 5 hodin zahřívána v benzenu. Následně byl přidán NaOH a vznikl keton. Výtěžnost je obvykle okolo 90 %, u různých substituentů se mírně liší.
Mechanismus vpravo
Hlavní produkt reakce může vznikat dvěma různými způsoby: aza-Copeovou/Mannichovou reakcí a aza-Prinsovou cyklizací s pinakolovým přesmykem. Tyto mechanismy mají rozdílné stereochemické vlastnosti, čímž lze vysvětlit převahu aza-Copeova/Mannichova mechanismu. Při aza-Copeově/Mannichově reakci každý atom v analogu [1,5] dienu podléhá sp2 hybridizaci, čímž naruší stereochemii reaktantu na pozici R', zatímco u aza-Prinsovy reakce s pinakolovým přesmykem zůstává stereochemie na tomto místě zachována; díky tomu je možné pomocí jednoduchého testu zjistit, který mechanismus převažuje. U enantiomerně čistého výchozího materiálu v pozici "R'" bude vznikat racemická směs, pokud je převažujícím mechanismem aza-Copeova/Mannichova reakce, zatímco při převaze aza-Prinsovy cyklizace s pinakolovým přesmykem by stereochemie měla být zachována. Zda je produkt racemický, lze ověřit jednoduše, díky čemuž se dá ověřit, že převažujícím mechanismem je aza-Copeova/Mannichova reakce. Tato skutečnost byla ověřena tím, že účinnost tvorby karbeniového iontu při aza-Prinsově/pinakolovém mechanismu by bylo možné zvýšit stabilizací kladného náboje vhodným substituentem, který by pozměnil reaktivitu při tomto průběhu. Bylo vyzkoušeno několik různých substituentů a zjistilo se, že jejich vliv na výsledek reakce je malý, což také ukazuje na převahu aza-Copeova/Mannichova mechanismu. Aza-Prinsův/pinakolový mechanismus se projevuje pouze při výrazně navýšené nukleofilitě alkenu a elektrofilitě iminu.
Aza-Copeova/Mannichova reakce má vysokou diastereoselektivitu, což je v souladu s výsledky stereochemických experimentů, při kterých byly určeny vlastnosti meziproduktu kationitového 2-aza-Copeova přesmyku. Stereochemie této reakce je poněkud složitější, pokud jsou na cykly v reaktantech navázány allylové a aminové substituenty, kdy se projevuje i cis-trans izomerie.
Využití 2-aza-Copeovy/Mannichovy reakce Aza-Copeovy/Mannichovy reakce jsou často nejefektivnějšími způsoby syntézy pyrrolidinů a využívají se tak při přípravě mnoha přírodních látek. Díky její diastereoselektivitě lze tuto reakci použít k asymetrické syntéze, například při přípravě alkaloidů. Může být použita k tvorbě dalších cyklických struktur využitelných v syntézách, například indolizidinů a indolů.
Totální syntéza (−)-strychninu