Asymetrická hydrogenace je chemická reakce, při které se dva atomy vodíku navážou na molekulu substrátu s trojrozměrnou prostorovou selektivitou. Příčina této selektivity by neměla pocházet ze samotné molekuly substrátu, ale z jiných reaktantů nebo z katalyzátoru. Tímto se může chiralita přenést z reaktantu na substrát, čímž vznikne produkt obsahující pouze jeden enantiomer. Chiralitu obvykle zajišťuje katalyzátor, díky čemuž jedna molekula může přenést informaci o chiralitě na mnoho molekul substrátu, čímž se množství přítomné chirality navyšuje. Podobné procesy probíhají i v přírodě, kde chirální molekuly, jako jsou některé enzymy, katalyzují tvorbu chirálních center a produktů, například aminokyselin v jednom enantiomeru, který je potřebný ke správné funkci buňky. Napodobením těchto dějů lze připravit mnoho nových syntetických sloučenin interagujících s biologickými systémy konkrétním způsobem, například při vývoji léčiv a agrochemikálií. O rozvoj asymetrické hydrogenace ve výzkumu i průmyslu se zasloužili William Standish Knowles a Rjódži Nojori, kteří v roce 2001 společně obdrželi Nobelovu cenu za chemii.

Historie V roce 1956 bylo zjištěno, že heterogenní katalyzátor tvořený palladiem na vrstvě hedvábí vyvolává asymetrickou hydrogenaci.

Roku 1968 skupiny, které vedli William Standish Knowles a Leopold Horner, nezávisle na sobě popsaly případy asymetrické hydrogenace pomocí homogenních katalyzátorů. Přestože dosažené enantiomerní přebytky nebyly vysoké, tak tyto reakce ukázaly možnou využitelnost. Do roku 1972 byly dosaženy enantiomení přebytky až 90 % a tímto postupem se začalo vyrábět léčivo na Parkinsonovu nemoc nazývané L-DOPA.

náhled|150px|Strukturní vzorec látky L-DOPA

Rozvoj asymetrické hydrogenace pokračoval několika úspěchy. Henri Kagan vyvinul DIOP, snadno připravitelný C2-symetrický difosfin, který u určitých reakcí poskytoval vysoké enantiomerní přebytky. Rjódži Nojori zavedl pro asymetrické hydrogenace polárních substrátů, jako jsou ketony a aldehydy , katalyzátory založené na rutheniu. Použití P,N ligandů, jež rozšířily spektrum použitelných C2-symetrických ligandů, i když nemají výrazné výhody oproti chirálním ligandům bez rotační symetrie.

V současnosti jsou asymetrické hydrogenace běžné v laboratořích i chemickém průmyslu.

Význam asymetrické hydrogenace byl oceněn v roce 2001 Nobelovou cenou za chemii. kterou získali William Standish Knowles a Rjódži Nojori.

Mechanismus

Mechanismy ve vnější sféře Byly navrženy dva hlavní mechanismy asymetrické hydrogenace pomocí komplexů rhodia: nenasycený a dihydridový. Určení konkrétního mechanismu je obtížné, ovšem jejich rozlišení není pro asymetrické hydrogenace příliš důležité, protože vedou ke vzniku stejného meziproduktu ještě předtím, než se stereochemie přesune na molekulu produktu.

300px|střed

Převaha tvorby jednoho enantiomeru oproti druhému se u těchto reakcí většinou vysvětluje sterickými interakcemi mezi ligandem a prochirálním substrátem. S uvažováním těchto interakcí byly vyvinuty kvadrantové diagramy, ve kterých jsou „blokované oblasti“ obarvené šedě, zatímco „otevřené“ obarvené nejsou. U modelované reakce mají větší skupiny na přicházejícím alkenu snahu orientovat se k otevřeným částem diagramu, zatímco menší skupiny putují do blokovaných míst, následně je vodík dodán na zadní stranu alkenu, čímž se nastaví stereochemie. Pro názornost je zobrazena jen jedna strana chirálního fosfinu.

střed|600px|alt=Srovnávací chemické diagramy

Použité kovy

Platinové kovy Prvním kovem použitým k homogenní katalýze asymetrické hydrogenace bylo rhodium, jež je stále široce využívané. Substráty asymetrických hydrogenací s rhodiovými katalyzátory obvykle vyžadují koordinující skupinu v blízkosti alkenu. Tento požadavek je omezující, příslušné skupiny se ovšem vyskytují u mnoha různých sloučenin, jako jsou mimo jiné nenasycené amidy.

Nojoriovy asymetrické hydrogenace se katalyzují rutheniem.

Následující práce přinesly rozšíření využití Nojoriova vzorového katalyzátoru, díky čemuž byly zpracovány i tradičně obtížné substráty, jako jsou t-butylketony a 1-tetralony při použití rutheniových katalyzátorů. Přenosová hydrogenace založená na Ru a TsDPEN se také stala komerčně úspěšnou.

Iridiové katalyzátory jsou vhodné pro řadu „netradičních“ substrátů, pro které nebyly nalezeny vhodné katalyzátory založené na Ru nebo Rh. Typickým případem jsou nefunkcionalizované alkeny, jsou však popsány i jiné příklady, jako například ketony.

Obvyklou potíží u iridiových katalyzátorů je jejich náchylnost k trimerizaci v roztocích. Použití nekoordinujícího aniontu BAr− se ukázalo jako nejšířeji uplatnitelné řešení tohoto problému. Další postupy sloužící ke zlepšení stability katalyzátorů jsou například přidání další koordinující skupiny na chirální ligand, posílení sterických efektů, použití dendrimerního ligandu, zvýšení „tuhosti“ ligandu, imobilizace ligandu a použití dvou různých kovů (přičemž je jedním z nich iridium).

Zásadité kovy Železo je často používaným kovem při výzkumu katalytických reakcí, protože je oproti ostatním přechodným kovům levnější a méně toxické.

Bylo provedeno několik asymetrických hydrogenací využívajících železo, ovšem rychlosti reakcí i selektivita byly horší než u katalyzátorů založených na ušlechtilých kovech. V některých případech lze použít nanočástice jako aktivní složku in situ, přičemž výsledná dobrá selektivita může být způsobena neřízenou geometrií produktů.

Druhy ligandů

Fosfinové ligandy Chirální fosfinové ligandy, obzvláště C2-symetrické, jsou zdrojem chirality u většiny katalyzátorů asymetrických hydrogenací. Patří sem například BINAP, za jehož využití při Nojoriově asymetrické hydrogenaci byla udělena Nobelova cena.

Chiální fosfinové ligandy lze rozdělit na monodentátní a bidentátní a dále podle polohy stereogenního centra – zda se nachází na fosforu, nebo na organických substituentech.

Obzvláště oblíbené jsou ligandy vykazující C2 symetrii, částečně proto, že jsou u nich výrazně omezeny vazebné konformace mezi substrátem a komplexem kov-ligand (což někdy vede k velmi vysoké enantioselektivitě).

Monodentátní fosfiny Monofosfinové ligandy patří k prvním, které byly použity v asymetrických hydrogenacích; jako příklad lze uvést CAMP.

Při dalším výzkumu tohoto druhu ligandů byly objeveny ligandy s vazbami P-alkyl i P-heteroatom, přičemž ty s vazbami P-heteroatom dávaly, podobně jako u fosfitů a fosforamiditů, celkově lepší výsledky.

Úspěšně byly také použity ligandy obsahující binaftylové struktury MonoPHOS a spirocykly SiPHOS.

Tyto monodentátní ligandy lze navzájem kombinovat a dosáhnout tak ještě lepší enantioselektivity; to u difosfinových ligandů nelze.

Chirální difosfinové ligandy Difosfinové ligandy se používají častěji než monofosfinové. Patří sem první ligand s vysokou selektivitou (DIOP), první ligand použitý v průmyslové asymetrické syntéze (DIPAMP) a nejlepší známý chirální ligand (BINAP). Chirální difosfinové ligandy se nyní používají zcela běžně.

střed|500px|Hystoricky významné difosfinové ligandy

Chirální P,N a P,O ligandy

Použití P,N ligandů při asymetrických hydrogenacích má původ u C2-symetrických bisoxazolinových ligandů. Tyto ligandy byly ovšem brzy překonány monooxazolinovými ligandy, které postrádají C2 symetrii, což ale nemá vliv na účinnost asymetrické katalýzy. P,N ligandy obsahují nechirální dusíkatý heterocykly, které jsou funkcionalizované skupinami obsahujícími fosfor; přesné vlastnosti heterocyklu a fosforového centra se ovšem mohou značně lišit. Žádná konkrétní skupina není dostatečně účinná u velkého počtu substrátů, i když byly zavedeny určité struktury (například fosfinooxazoliny, nebolii PHOX). U úzce definované skupiny substrátu byla navíc při použití komplexů kovů s chirálními P,N ligandy téměř úplná přeměna a selektivita u jinak obtížně zpracovatelných systémů. Některé komplexy odvozené od chelatujících P-O ligandů ukázaly dobré výsledky v hydrogenacích α,β-nenasycených ketonů a esterů.

NHC ligandy náhled|vpravo|200px|Katalyzátor asymetrické hydrogenace, který vyvinul Kevin Burgess

Ligandy obsahující jednoduché N-heterocyklické karbenové skupiny jsou pro asymetrické hydrogenace nevhodné.

Některé C,N ligandy vytvářejí s NHC a chirálními oxazoliny chelatující ligandy. NHC ligandy prvního typu se získávají reakcemi NHC s oxazoliny. NHC katalyzátory obsahující objemné sedmičlenné iridiové metalocykly byly v 80. a 90. letech 20. století použity na katalytické hydrogenace nefunkcionalizovaných alkenů a vinyletheralkoholů s vysokými enantiomerními přebytky. Stejný systém se také uplatnil při syntéze řady aldolových, vicinálně dimethylových a deoxypolyketidových sloučenin, dokonce též na samotné deoxypolyketidy.

C2-symetrické NHC se ukázaly jako velmi vhodné ligandy pro asymetrické hydrogenace.

Acyklické substráty Nenasycené acyklické substráty (alkeny, ketony, enaminy a iminy) jsou nejběžnějšími prochirálními substráty; substrát, které se nejvíce hodí k asymetrickým hydrogenacím často mají polární funkční skupiny v sousedství místa, jež má být hydrogenováno. Jestliže tyto skupiny nejsou přítomny, tak bývají enantiomerní přebytky obvykle nízké. V případě nefunkcionalizovaných alkenů jsou dobrými katalyzátory komplexy iridia s P,N ligandy. Využitelnost těchto katalyzátorů je neobvykle úzká; v důsledku toho bylo zvlášť zkoumáno a řešeno několik katalytických problémů, například u 1,1-disubstituovaných, 1,2-diaryltrisubstituovaných, 1,1,2-trialkylovaných a tetrasubstituovaných alkenů,; i v rámci těchto skupin odchylky, pro které jsou nejvhodnější jiná řešení.

střed|600px|Příklad asymetrické hydrogenace nefunkcionalizovaného alkenu

náhled|Chirální fosforamidátové a fosfonitové ligandy používané při asymetrickýchhydrogenacích enaminů

Na rozdíl od alkenů probíhají asymetrické hydrogenace enaminů nejlépe za přítomnosti difosfinových ligandů; výborné výsledky byly dosaženy u systémů založených na iridiu i rhodiu. I u nejlepších z nich se ale vyskytovaly nízké enantiomerní přebytky a nedostatečná všeobecnost. Určité enaminy odvozené od pyrrolidinů a aromatických ketonů lze asymetricky hydrogenovat pomocí kationtových rhodných fosfonitových katalyzátorů a systémy založené na I2 a kyselině octové mají běžně přebytky kolem 90 %, potenciálně až 99,9 %. Podobný systém využívající jednomocné iridium a fosforamidátový ligand má velkou účinnost u asymetrických hydrogenací pyrrolidinových enaminů s dvojnými vazbami uvnitř cyklů (dihydropyrrolů). V obou případech dochází k významnému poklesu enantioselektivity při navýšení počtu atomů v kruhu z pěti na šest.

Iminy a ketony náhled|Nojoriův katalyzátor asymetrické hydrogenace ketonů

Ketony a iminy jsou podobné funkční skupiny, i účinné postupy jejich asymetrické hydrogenace se podobají. Nejčastěji se zde používá Nojoriův katalytický systém tvořený rutheniem, chirálním difosfinem a diaminem. Může být použit s mnoha různými fosfiny a aminy (amin nemusí nutně být chirální) a lze jej snadno upravit podle substrátu, dosahuje se přitom enantiomerních přebytků přes 90 %.

U karbonylových a iminových substrátů se mohou společně vyskytovat η1 a η2 koordinace. U η1-vázaných substrátů se uhlík příjmající atom vodíku oddělí od katalyzátoru a není hydrogenován.

Často se při asymetrických hydrogenacích ketonů a iminů používají také systémy založené na iridiu a P,N ligandech; například v případě benzylových aryliminů bývá používán P,N ligand SIPHOX ve spojení s iridným kationtovým komplexem a enantiomnerní přebytek bývá nad 90 %. Jedním z nejúčinnějších vyvinutých katalyzátorů asymetrické hydrogenace ketonů, který má obratové číslo přibližně 4 550 000 a enantiomerní přebytky i 99,9 %, využívá jiný iridný systém s využitím příbuzného tridenátního ligandu.

střed|500px|Vysoce účinný systém pro asymetrickou hydrogenaci ketonů