400px|right|Číslování uhlíkových atomů chininu (vlevo) a asymetrická centra (vpravo)

Totální syntéza chininu, léčiva na malárii, byla vyvíjena 150 let. Její vyřešení je považováno za průlom v organické syntéze, i když nebyla nikdy průmyslově využita, protože se chinin získává z přírodních zdrojů. Gilbert Stork oznámil v roce 2001 první stereoselektivní totální syntézu této látky, přestože něco podobného oznámili již Robert Burns Woodward a William von Eggers Doering v roce 1944, kterým se ovšem nepovedlo provést navrženou přeměnu posledního syntetického meziproduktu, chinotoxinu, na chinin. Tato přeměna byla úspěšně provedena až v roce 2007.

Struktura Molekula chininu obsahuje aromatické chinolinové jádro, na které je navázána methoxy skupina. Aminová složka má chinuklidinový řetězec a na methylenový můstek je navázán hydroxyl. V poloze 3 se nachází vinylová skupina. Molekula je opticky aktivní, jelikož obsahuje pět stereocenter, kde N1 a C4 tvoří jednu asymetrickou jednotku, což vede k 16 možným stereoizomerům a syntézu ztěžuje.

Historie 1817: Pierre Joseph Pelletier a Joseph Caventou provedli první izolaci chininu z  chinovníku. 1853: Louis Pasteur získal chinotoxin (také nazývaný chinicin) kysele katalyzovanou izomerizací chininu.Pasteur, L. Comptes rendus de l'Académie des Sciences 1853, 37, 110

400px|Pasteurova přeměna chininu na chinotoxin

1856: William Henry Perkin se pokusil připravit chinin oxidací N-allyltoluidinu, když se domníval, že dva ekvivalenty této látky se souhrnným vzorcem C10H13N se třemi ekvivalenty kyslíku vytvoří jeden ekvivalent C20H24N2O2 (souhrnný vzorec chininu) a jeden ekvivalent vody.Perkin, W. H. Journal of the Chemical Society 1896, 69, 596 Jeho oxidační reakce dalších toluidinů vedly k objevu mauveinu. Průmyslový význam mauveinu vedl ke vzniku chemického průmyslu.

400px|Pokus Williama Perkina o přípravu chininu

1907: Paul Rabe našel správný strukturní vzorec chininu.Rabe, P.; Ackerman, E.; Schneider, W. Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft 1907, 40, 3655 1918: Paul Rabe a Karl Kindler vytvořili chinin z chinotoxinuRabe, P.; Kindler, K. Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft 1918, 51, 466 obrácením Pasteurovy reakce. Nedostatek experimentálních důkazů byl téměř o století později předmětem sporů.

400px|Rabeova-Kindlerova příprava chininu z chinotoxinu

Prvním krokem je zde reakce bromnanu sodného s chinotoxinem za vzniku N-bromovaného meziproduktu s pravděpodobnou strukturou 2. Následuje oxidace ethoxidem sodným v ethanolu. V zásaditém reakčním prostředí dochází k přeměně chininonu na chinidinon přes enolový meziprodukt a k mutarotaci. Ve třetím kroku se redukuje keton práškovým hliníkem a ethoxidem sodným v ethanolu a vzniká chinin.

1939: Rabe a Kindler prozkoumali vzorek, který zbyl z experimentů z roku 1918 a izolovali a identifikovali chinin a jeho diastereomery chinidin, epichinin a epichinidin.P. Rabe, K. Kindler, Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft B 1939, 72, 263–264. 1943: Vladimir Prelog a M. Proštenik přeměnili allylpiperidinový derivát homomerochinen na chinotoxin.Proštenik, M.; Prelog, V. Helvetica Chimica Acta 1943, 26, 1965. Homomerochinen byl vytvořen v několika krocích z cinchoninu (podobného chinidinu ale neobsahujícího methoxy skupinu):

400px|Přípraha homomerochinenu

Důležitou součástí tohoto postupu je Claisenova kondenzace:

400px|Claisenova kondenzace v rámci Prelogovy přeměny homomerochinenu na chinotoxin

1944: Robert Burns Woodward a W. E. Doering popsali syntézu chininuThe Total Synthesis of Quinine R. B. Woodward and W. E. Doering Journal of the American Chemical Society; 1944; 66(5) pp 849 - 849; z 7-hydroxyisochinolinu. Přestože tuto práci popsali jako totální syntézu chininu, tak ve skutečnosti vytvořili racemický homomerochinen, poté následovala o několik roků dříve Prelogem popsaná přeměna na chinotoxin (enantiomerně čistý po chirálním rozlišení).

400px|Příprava homomerochinen Woodwardem a Doeringem

1945: Woodward a Doering vydali další článek ohledně chininu.The Total Synthesis of Quinine R. B. Woodward and W. E. Doering Journal of the American Chemical Society; 1945; 67(5) pp 860 - 874; 1974: Kijosi Kondo a Fumio Mori připravili racemický vinyl-gama-lakton, který se stal výchozím materiálem při Storkově totální syntéze z roku 2001.SYNTHESIS OF γ-LACTONES BY THE CONDENSATION OF 2-ALKENE-1,4-DIOLS WITH ORTHOCARBOXYLIC ESTERS Kiyosi Kondo and Fumio Mori Chemistry Letters Vol.3 (1974), No.7 pp.741-742

Syntéza chininového laktonu z trans-but-2-en-1,4-diolu a ethylorthoacetátu

Výchozími látkami byly trans-but-2-en-1,4-diol a ethylorthoacetát; hlavnímn krokem byl Claisenův přesmyk.

1988: Byl připraven enantiomerně čistý lakton pomocí chirálního rozlišení:Synthesis and Absolute Configuration of the Acetalic Lignan (+)-Phrymarolin Fumito Ishibashi and Eiji Taniguchi Bulletin of the Chemical Society of Japan Vol.61 (1988), No.12 pp.4361-4366

400px

V tomto procesu reagoval racemický lakton v aminolýze s (S)-methylbenzylaminem za přítomnosti triethylhliníku na diastereomerní pár amidů, které byly odděleny sloupcovou chromatografií. S-enantiomer byl převeden zpět na S-lakton hydrolýzou roztokem hydroxidu draselného v ethylenglykolu, po čemž následovalo azeotropní uzavření kruhu. 2001: Gilbert Stork popsal stereoselektivní syntézu chininu.The First Stereoselective Total Synthesis of Quinine Gilbert Stork, Deqiang Niu, A. Fujimoto, Emil R. Koft, James M. Balkovec, James R. Tata, and Gregory R. Dake Journal of the American Chemical Society; 2001; 123(14) pp 3239 - 3242; .

400px

2007: Jeffrey I. Seeman v 30stránkovém článku potvrdil správnost Woodwardovy–Doeringovy–Rabeovy–Kindlerovy totální syntézy.Review: The Woodward-Doering/Rabe-Kindler Total Synthesis of Quinine: Setting the Record Straight Jeffrey I. Seeman Angewandte Chemie International Edition 2007, 46, 1378–1413 2008: Byla potvrzena Rabeova příprava chininu z d-chinotoxinu.Communication Rabe Rest in Peace: Confirmation of the Rabe–Kindler Conversion of d-Quinotoxine to Quinine: Experimental Affirmation of the Woodward–Doering Formal Total Synthesis of Quinine Aaron C. Smith, Robert M. Williams Angewandte Chemie International Edition 2008, 47, 1736–1740

600px

2018: Nuno Maulide se svými spolupracovníky popsal totální syntézu chininu s využitím aktivace vazby uhlík-vodík a vytvořil analogy s lepší protimalarickou aktivitou.C–H Activation Enables a Concise Total Synthesis of Quinine and Analogues with Enhanced Antimalarial Activity D. H. O'Donovan et al. Angewandte Chemie International Edition 2018

Storkova totální syntéza Storkova syntéza chininu začíná u (S)-4-vinylbutyrolaktonu 1, získaného chirálním rozlišením; k tvorbě všech stereogenních center se používá asymetrická indukce a součástí syntézy nejsou žádné asymetrické kroky.

400px|Storkova syntéza chininu I400px|Storkova syntéza chininu IIStorkova syntéza chininuZavedení C8 a dusíku

U laktonu proběhlo otevření kruhu diethylaminem za vzniku amidu 2 a jeho hydroxylová skupina byla ochráněna terc-butyldimethylsilyletherem (TBS) (3). Uhlíkové atomy C5 a C6 byly přidány reakcí jodethanolu chráněného terc-butyldifenylsilylovou skupinou (TBDPS) nukleofilní substituční reakcí s diisopropylamidem lithným při −78 °C za vzniku 4 se správnou stereochemií. Oddělením silylové chránicí skupiny kyselinou p-toluensulfonovou se vytvořil alkohol 4b a uzavřením kruhu při azeotropní destilací se obnovila laktonová struktura 5 (přímá alkylace 1 nebyla úspěšná).

Lakton se poté zredukoval diisobutylaluminiumhydridem na laktol 5b a volný aldehyd vstoupil do Wittigovy reakce s methoxymethylentrifenylfosfinem za vzniku enoletheru 6. Hydroxylová skupina byla prostřednictvím Micunobovou reakcí s difenylfosforylazidem nahrazena azidovou 7 a kyselou hydrolýzou se vytvořil azidoaldehyd 8.

400px|Storkova syntéza chininu III400px|Storkova syntéza chininu IVPrvní uzavírání kruhuDruhé uzavírání kruhu

Methylová skupina 6-methoxy-4-methylchinolinu 9 je dostatečně kyselá na to, aby její anion mohl vstoupit do nukleofilní adice za přítomnosti diisopropylamidu lithného na aldehyd 8 za vzniku sloučeniny 10 jako směsi epimerů. Stereochemie zde není důležitá, protože v dalším kroku proběhla Swernova oxidace alkoholu na keton 11. Staudingerovou reakcí s trifenylfosfinem se uzavřel kruh mezi ketonem a azidem a vznikl derivát tetrahydropyridinu 12. Iminový substituent této sloučeniny byl zredukován borohydridem sodným na amin 13 se správnou stereospecifitou. Poté byla odstraněna silylová chránicí skupina kyselinou fluorovodíkovou za tvorby alkoholu 14 a následovala aktivace navázáním mesylové odstupující skupiny reakcí s methansulfonylchloridem v pyridinem, což umožnilo uzavření třetího kruhu 15. V posledním kroku byla na C9 napojena hydroxylová skupina oxidací hydridem sodným v dimethylsulfoxidu a kyslíkem; poměr chininu a epichininu v produktech byl 14:1.

Woodwardova–Doeringova syntéza Woodwardova–Doeringova syntéza zahrnuje vytvoření chinuklidinového řetězce z 7-hydroxyisochinolinu (známého od roku 1895) 3 přeměnou stabilního aromatického heterocyklu na plně nasycený bicyklický kruh ve dvou krocích.

400px|Woodwardova-Doeringova syntéza chininu I400px|Woodwardova-Doeringova syntéza chininu IIWoodwardova-Doeringova syntéza chininu IWoodwardova-Doeringova syntéza chininu II

Prvním krokem je kondenzace 3-hydroxybenzaldehydu 1 s diacetalem aminoacetaldehydu za vzniku iminu 2, po níž následuje cyklizace v koncentrované kyselině sírové. Isochinolin 3 byl následně alkylován další kondenzací s formaldehydem a piperidinem a produkt izolován jako sodná sůl 4.

400px|Woodwardova-Doeringova syntéza chininu IIIWoodwardova-Doeringova syntéza chininu III

Hydrogenace piperidinu methoxidem sodným v methanolu po dobu 10 hodin při 220 °C uvolnila methylovou skupinu u 5. Druhou hydrogenaci, katalyzovanou Adamsovým katalyzátorem v kyselině octové vznikl tetrahydroisochinolin 6. Další hydrogenace neproběhla, dokud nebyla aminová skupina acylována acetanhydridem v methanolu, sloučenina 7 ovšem prošla opětovnou hydrogenací Raneyovým niklem v ethanolu za 150 °C a vysokého tlaku na dekahydroisochinolin 8. Směs cis- a trans izomerů se následně zoxidovala kyselinou chromovou v kyselině octové na keton 9. Pouze cis-izomer vykrystalizoval a byl použit v dalším kroku, otevírání kruhu ethylnitritem a ethoxidem sodným v ethanolu za vzniku meziproduktu 10 obsahujícího esterovou a oximovou skupinu. Oxim byl hydrogenován na amin 11 platinou v kyselině octové a takto vytvořená sloučenina prošla alkylací jodmethanem za tvorby kvartérní amonné soli 12 a následně the betainu 13 po reakci s oxidem stříbrným.

Vinylová skupina se vytvořila Hofmannovou eliminací za použití vodného roztoku hydroxidu sodného při 140 °C. Došlo přitom k hydrolýze esteru i amidu, nebyl však izolován amin, nýbrž močovina 14, a to po reakci s kyanatanem draselným. V následujícím kroku byla karboxylová kyselina esterifikována ethanolem a močovinová skupina nahrazena benzoylovou. Konečným krokem byla Claisenova kondenzace 15 s ethylchininátem 16, kde po přidání kyseliny vznikl racemický chinotoxin 17. Požadovaný enantiomer byl získán chirálním rozlišením pomocí chirálního dibenzoylesteru kyseliny vinné. Přeměna chinotoxinu na chinin proběhla Rabeovou–Kindlerovou metodou.

Odkazy Externí odkazy Totální syntézy chininu na SynArchive.com Historie výzkumu chininu na Harvard.edu

Reference

chinin