thumb|Takahašiova totální syntéza taxolu z hlediska výchozích látek
Takahašiova totální syntéza taxolu je jedním ze způsobů totální syntézy taxolu; popsal ji Takaši Takahaši v roce 2006.A Formal Total Synthesis of Taxol Aided by an Automated Synthesizer Takayuki Doi, Shinichiro Fuse, Shigeru Miyamoto, Kazuoki Nakai, Daisuke Sasuga and Takashi Takahashi Chemistry an Asian J.; 2006; 1(3); 370-383 Abstract Začíná u geraniolu a od ostatních šesti postupů se liší tím, že jde o formální syntézu, kde je konečným produktem baccatin III, postrádající amidový vedlejší řetězec přítomný u samotého taxolu, a také tím, že je racemická (vzniklý baccatin III není opticky aktivní). Několik kroků (při vytváření kruhů A, B a C) bylo provedeno v automatickém syntetizátoru a automatizované bylo i přečišťování.
Syntéza kruhu A Syntéza kruhu A začala u geraniolu 1, který byl acetylován acetanhydridem a 4-dimethylaminopyridinem v triethylaminu na sloučeninu 2, jež byla epoxidována N-bromsukcinimidem ve směsi vody a terc-butanolu a následně v triethylaminu na 3. U meziproduktu 3 proběhla radikálová cyklizace působením titanocendichloridu, manganu, triethylboranu a 2,6-lutidinu na 4, následovalo ochránění alkoholové skupiny a reakce s ethylvinyletherem a kyselinou kamforsulfonovou za vzniku 5, odstranění chránicí skupiny (NaOH, MeOH/THF/H2O) za vzniku alkoholu 6, Parikhova-Doeringova oxidace na aldehyd 7, izomerizace 1,8-diazabicykloundec-7-enem na enon 8, redukce tetrahydridoboritanem sodným na alkohol 9, ochránění alkoholu jako terc-butyldimethylsilyletheru terc-butyldimethylsilylchloridem v triethylaminu za vzniku sloučeniny 10, vytvoření hydrazonu 11 působením N-tosylhydrazinu a nakonec tvorba vinylbromidu 12 pomocí terc-butyllithia a 1,2-dibromethanu.
center|600px Syntéza kruhu A
Syntéza kruhu C K vytvoření kruhu C byl použit hydroxygeranylacetát 2. Následovala posloupnost reakcí; allylová oxidace oxidem seleničitým, terc-butylperoxidem a kyselinou salicylovou na aldehyd 13, u něj proběhla karbonylová redukce borohydridem sodným na alkohol 14, následně epoxidace vanadylacetylacetonátem a terc-butylperoxidem na 15. Takto vytvořená sloučenina byla ochráněna na alkoholové skupině jako 4-methoxyfenylmethylether (MPM ether) reakcí s MPMtrichloracetimidátem za vzniku 16, poté proběhla radikálová cyklizace pomocí titanocendichloridu, manganu, triethylboranu, trimethylsilylchloridu a uhličitanu draselného na alkohol 17, ochránění alkoholu s využitím benzylchlormethyletheru (BOMCl) a N,N-diisopropylethylaminem (DIPEA) jako benzyloxymethyletheru 18, hydrolýza acetátové skupiny roztokem hydroxidu sodného a Leyova oxidace na aldehyd 19.
center|600px Syntéza kruhu C
Syntéza kruhu B Kruhy A (12) a C (19) prošly vzájemnou Shapirovou reakcí za přítomnosti terc-butyllithia a chloridu ceritého za vzniku alkoholu 20 podobným způsobem jako u Nicolaouovy syntézy. Poté došlo k epoxidaci vanadylacetylacetonátem a terc-butylperoxidem za tvorby sloučeniny 21, redukci hydridem lithnohlinitým na diol a ochránění alkoholu vodným roztokem hydroxidu draselného s benzylbromidem a terc-butylamoniumsulfonátem za vzniku benzyletheru 22, u nějž byla ochráněna alkoholová skupina reakcí s chlordimethylsilylhydridem a imidazolem a po oxidaci 2,3-dichlor-5,6-dikyano-1,4-benzochinonem se utvořil dimethylsilylether 23. Pak tosylací tosylchloridem a 4-dimethylaminopyridinem vznikl mezprodukt 24, odstraněním chránicí skupiny tetra-n-butylamoniumfluoridem se vytvořil diol, opětovným navázáním trimethylsilyletherové chránicí skupiny trimethylsilyltriflátem, 2,6-lutidinem a N,N-diisopropylethylaminem vznikla sloučenina 25 Tato sloučenina prošla Leyovou oxidací na aldehyd 26, z nějž se vytvořil kyanhydrin (působením trimethylsilylkyanidu, 18-crown-6 a kyanidu draselného) a ochráněním alkoholu pomocí ethylvinyletheru a kyseliny kamforsulfonové vznikl ether 27.
center|600px Syntéza kruhu B
Syntéza kruhu D Cyklizací sloučeniny 27 alkylací bis(trimethylsilyl)amidem lithným v 1,4-dioxan za působení mikrovln se vytvořil tricyklický meziprodukt 28. Následovala hydrolýza kyanhydrinu s využitím kyseliny kamforsulfonové, oddělení trimethylsilylové chránicí skupiny roztokem hydroxidu draselného a allylová oxidace oxidem seleničitým s terc-butylperoxidem a kyselinou salicylovou na keton 29, který prošel Upjohnovou dihydroxylací za vzniku triolu 30. Triol byl acetylován acetylchloridem a 4-dimethylaminopyridinem (DMAP) a mesitylován methansulfonylchloridem s DMAP na 31, poté byly hydrogenací katalyzovanou palladiem na uhlíku odstraněny benzylová a benzyloxy skupina a vytvořil se karbonát působením trifosgenu v pyridinu za vzniku sloučeniny 32, jež byla ochráněna na sekundárním alkoholu (triethylsilylchloridem v pyridinu) a odštěpením ochrany z primárního alkoholu uhličitanem draselným se utvořil diol 33. Z tohoto diolu se vytvořil oxetan 34 působením N,N-diisopropylethylaminu a hexamethylfosforamidu, následně proběhly acetylace acetanhydridem v DMAP, benzoylace fenyllithiem na 35, oxidace terc-butoxidem draselným a benzenseleninanhydridem v tetrahydrofuranu na acyloin 36, izomerizace za přítomnosti terc-butoxidu draselného a acylace acetanhydridem a DMAP v pyridinu za tvorby sloučeniny 37, meziproduktu, který se dále zoxidoval na allylové skupině pyridiniumchlorchromátem na křemelině a octanem sodným v benzenu, po čemž proběhla oxidace ketonové skupiny borohydridem sodným a nakonec odstranění triethylsilylové chránicí skupiny solí kyseliny fluorovodíkové a pyridinu za vzniku baccatinu III (38).
center|600px Syntéza kruhu D
Odkazy
Související články Totální syntéza taxolu Danishefského totální syntéza taxolu Holtonova totální syntéza taxolu Kuwadžimova totální syntéza taxolu Mukaijamova totální syntéza taxolu Nicolaouova totální syntéza taxolu Wenderova totální syntéza taxolu
Reference
Kategorie:Totální syntéza