Přechodný receptorový potenciálový kationtový kanál podrodiny V člen 1 (TRPV1), také známý jako kapsaicinový receptor nebo vanilloidní receptor 1, je protein kódovaný genem TRPV1. Jde o historicky prvního izolovaného člena z podrodiny přechodných vanilloidních receptorových proteinů. Tento protein je členem TRPV rodiny iontových kanálů s přechodným receptorovým potenciálem.
Funkcí TRPV1 je detekce a regulace tělesné teploty. TRPV1 se však také účastní dráhy vedoucí k pocitu pálení a bolesti (nocicepce). V primárních aferentních senzorických neuronech spolupracuje s TRPA1 (receptor pro chemické dráždivé podněty) na zprostředkování detekce škodlivých environmentálních podnětů.
Funkce TRPV1 je součástí mechanismu používaného somatosenzorickým systémem savců. Je to neselektivní kationtový kanál, který může být aktivován širokou škálou exogenních a endogenních fyzikálních i chemických stimulů. Jeho aktivace vede k bolestivému pocitu pálení. Mezi nejznámější aktivátory TRPV1 patří: teplota vyšší než , nízké pH (kyselé podmínky), kapsaicin (dráždivá složka pálivých chilli papriček) a allyl isothiokyanát (štiplavá sloučenina v hořčici a wasabi). Mezi jeho další aktivátory patří: endokanabinoid anandamid, N-oleyl-dopamin a N-arachidonoyl-dopamin. Receptory TRPV1 se nacházejí hlavně v nociceptivních neuronech periferního nervového systému, ale byly popsány také v mnoha dalších tkáních, včetně centrálního nervového systému a imunitního systému. TRPV1 se podílí na přenosu a modulaci bolesti (nocicepce), stejně jako na zpracování různých bolestivých podnětů.
Citlivost Citlivost TRPV1 na škodlivé podněty, jako jsou vysoké teploty, není statická. Zánětlivé mediátory, např. prostaglandiny a bradykininy, dokáží zvyšovat citlivost nociceptorů. K uvolňování zánětlivých mediátorů dochází při poškození tkáně a následnému rozvoji zánětů. V důsledky působení zánětlivých mediátorů na nociceptory tedy může docházet ke zvýšené citlivosti na bolestivé podněty (hyperalgezie) nebo pocitem bolesti v reakci na nebolestivé podněty (alodynie). Většina sensibilizujících prozánětlivých činitelů aktivuje dráhu fosfolipázy C. V případě TRPV1 tomu není jinak, proteinkináza C hraje roli i při jeho senzibilizaci. Štěpení fosfatidylinositol-4,5-bisfosfátu (PIP2) pomocí fosfolipázy C (PLC-β) může vést ke zrušení inhibice TRPV1, a v důsledku toho přispět k citlivosti TRPV1 na škodlivé podněty.
Desenzibilizace Při dlouhodobé expozici kapsaicinu se aktivita TRPV1 snižuje, jde o fenomén nazývaný desenzibilizace. Tento jev je zprostředkováván extracelulárními ionty vápníku, které se vlijí do buňky, čímž stoupne jejich intracelulárního koncentrace. Na regulaci desenzibilizace TRPV1 se podílejí různé signální dráhy, jako např. fosforylace proteinkinázou A (PKA) nebo proteinkinázou C (PKC), interakce s kalmodulinem, defosforylace kalcineurinem a pokles PIP2. Předpokládá se, že desenzibilizace TRPV1 stojí za analgetickým účinkem kapsaicinu.
Klinický význam
Periferní nervový systém V důsledku svého zapojení do nocicepce se TRPV1 stal cílem pro vývoj léčiv snižujících bolest (analgetik).
Využití TRPV1 Receptor TRPV1 je užitečný k měření schopnosti organismu vnímat změnu teploty. Pokud je TRPV1 receptor z myšího modelu odstraněn, opravdu není tento model schopný rozpoznat rozdíly v okolní teplotě. Ve farmaceutickém průmyslu umožňuje zmiňovaný mechanismus blokování tepelných receptorů, což umožňuje pacientům se zánětlivými poruchami nebo těžkými pálivými bolestmi léčbu bez bolesti. Navíc i experimentální přístupy, které pro svůj výzkum z organismu odstraňují TPRV1 nebo ho deaktivují, pomáhají postupně odkrývat, jak schopnost vnímat teplotu prostřednictvím TRPV1 dokáže ovlivnit přežívání organismu a i patogenů v něm.
TRPV1 v imunitních buňkách TRPV1 hraje důležitou roli nejen v neuronech, ale také v imunitních buňkách. Aktivace TRPV1 moduluje imunitní odpověď včetně uvolňování zánětlivých cytokinů, chemokinů a schopnosti fagocytózy. Úloha TRPV1 v imunitních buňkách však není zcela objasněna a v současnosti je intenzivně studována. TRPV1 není jediným TRP kanálem exprimovaným v imunitních buňkách. TRPA1, TRPM8 a TRPV4 jsou další důležité TRP kanály, které jsou na imunitních buňkách studovány.
Exprese TRPV1 byla potvrzena v buňkách přirozené i adaptivní imunity. TRPV1 nalezneme v monocytech, makrofázích, dendritických buňkách, T-lymfocytech, NK buňkách a neutrofilech. Tento kanál je potenciálně velmi důležitý pro fungování imunitních buněk, právě díky své schopnosti vnímat vyšší teplotu a nižší pH, což jsou faktory ovlivňující funkci imunitních buněk.
TRPV1 a adaptivní imunita TRPV1 patří mezi důležité membránové kanály v T buňkách, jelikož dokáže regulovat tok kationtů vápníku do buňky. TRPV1 se podílí hlavně na signalizaci prostřednictvím T buněčného receptoru (TCR), aktivaci T lymfocytů a TCR zprostředkovaném vtoku vápníkových iontů do buňky, svou roli však hraje i při produkci cytokinů. T lymfocyty s knock-outem v TRPV1 skutečně vykazují zhoršený vtok vápníku do buňky po aktivaci T lymfocytů prostřednictvím TCR, což poukazuje na dysregulaci v signálních drahách, zejména NF-KB a NFAT.
TRPV1 a přirozená imunita Co se týče přirozené imunity, bylo prokázáno, že v makrofázích potlačuje aktivace TRPV1 kapsaicinem produkci dusíkatých radikálů, superoxidových aniontů a peroxidu vodíku. Kromě toho podání kapsaicinu, tedy aktivace TRPV1, potlačuje schopnost fagocytózy u dendritických buněk. V myším modelu také TRPV1 ovlivňuje zrání a funkci dendritických buněk, avšak k objasnění tohoto účinku u lidí jsou zapotřebí další studie. U neutrofilů vede zvýšení cytosolické koncentrace vápníkových kationtů k syntéze prostaglandinů. Aktivace TRPV1 kapsaicinem moduluje imunitní odpověď neutrofilů právě důsledkem zvýšení přílivu vápenatých iontů do buňky.
TRPV1 je také považován za nový terapeutický prostředek při mnoha zánětlivých onemocněních. Studie prokázaly, že TRPV1 ovlivňuje následky několika zánětlivých onemocnění, jako je chronické astma, zánět jícnu, revmatoidní artritida a rakovina. Výzkumy využívající agonisty a antagonisty TRPV1 potvrdily, že jejich podávání skutečně mění průběh zánětu. V současnosti však existuje mnoho protichůdných důkazů o tom, jaký typ odpovědi, prozánětlivá nebo protizánětlivá, aktivace TRPV1 indukuje. Je zapotřebí dalšího výzkumu. Mezitím je důležité zdůraznit, že role TRPV1 při zánětlivých onemocněních se pravděpodobně neomezuje pouze na imunitní buňky, jde spíše o souhru mezi imunitními buňkami, neurony a i dalšími typy buněk (epiteliální buňky atd.).
TRPV1 a rakovina Ukazuje se, že TRPV1 je nadměrně exprimován u několika typů rakoviny, např. rakovina slinivky břišní a adenokarcinom tlustého střeva. To naznačuje, že určité typy rakoviny by mohly být náchylnější k buněčné smrti indukované kapsaicinem (a také jinými vanilloidy). Je skutečně pozorována negativní korelaci mezi konzumací potravin obsahující chilli a obecnou úmrtností včetně rakoviny. Tento příznivý dopad konzumace potravin s obsahem chilli je připisován zejména obsaženým kapsaicinoidům.
Aktivace TRPV1 (zapříčiněná jeho agonistou kapsaicinem) indukuje zastavení buněk v G0-G1 fázi buněčného cyklu a následnou apoptózu leukemických buněčných linií, buněk leukémie dospělých T-buněk a buněk mnohočetného myelomu. Kapsaicin snižuje expresi anti-apoptotického proteinu Bcl-2 a také podporuje aktivaci p53, tumor-supresorového proteinu známého jako hlavní regulátor buněčné smrti. Tento účinek kapsaicinu v obou případech vede k výše zmíněné apoptóze.
TRPV1 a neurozánět Vzájemné působení mezi neurony a imunitními buňkami je dobře známým fenoménem, proto není žádným překvapením, že TRPV1 sehrává svou roli i při neurozánětu, jelikož je exprimován jak v neuronech, tak i v imunitních buňkách. Značná pozornost by měla být věnována potvrzené expresi TRPV1 v mikrogliích a astrocytech, buňkách nacházejících se fyziologicky v těsné blízkosti neuronů . Neuro-imunitní osa je místem produkce neuro-zánětlivých molekul a receptorů, které se vzájemně ovlivňují, a zajišťují tak komplexní odpověď na vnější podněty (nebo tělu vlastní patologie). Studium zapojení TRPV1 při neurozánětu má velký terapeutický význam pro budoucnost.
Kožní neurony exprimující TRPV1 a dendritické buňky jsou lokalizovány v zájemné blízkosti. Aktivace TRPV1 kanálů v těchto neuronech je spojována s produkcí interleukinu 23 (IL-23) dendritickými buňkami a následnou produkcí IL-17 T buňkami . Tyto interleukiny jsou důležité pro obranu hostitele proti bakteriím, jako je Candida albicans a Staphylococcus aureus. Aktivace TRPV1 tedy může vést k lepší obraně proti zmiňovaným patogenům díky neuro-imunitní ose.
TRPV1 přispívá k autofagii mikroglií prostřednictvím své Ca2+ signalizace, která ústní v mitochondriemi indukovanou buněčnou smrt . TRPV1 kanál také moduluje zánět vyvolaný mikrogliemi. Zdá se, že migrace a chemotaxe mikroglií a astrocytů je ovlivněna interakcí TRPV1 s cytoskeletem a signalizací Ca2+ . TRPV1 kanál se tedy zapojuje do neuro-imunitní osy i prostřednictvím své funkce v mikrogliích.
TRPV1 má ochranný účinek u neurologických poruch, jako je Huntingtonova choroba, demence a Parkinsonova choroba . Jeho přesnou funkci je však třeba dále prozkoumat.
Ligandy
Antagonisté Antagonisté blokují aktivitu TRPV1, čímž snižují vnímání pocitu bolesti. Mezi dobře známé antagonisty patří kompetitivní antagonista kapsazepin a nekompetitivní antagonista rutheniová červeň . Tyto látky mohou být užitečné při systémovém podání, proto již farmaceutické společnosti postupně vyvinuly i mnoho dalších antagonistů TRPV1. Antagonisté TRPV1 se opravdu prokázaly být účinnými látkami pro snižování nocicepce (vnímání bolesti) u potkáních modelů zánětlivé a neuropatické bolesti. , což také poskytuje důkaz pro to, že je TRPV1 jediným receptorem pro kapsaicin U lidí by léky působící na TRPV1 receptory mohly být využívány k léčbě neuropatických bolestí spojených s roztroušenou sklerózou, chemoterapií nebo amputací, stejně jako bolestí spojovaných se zánětlivou odpovědí poškozených tkání, například při osteoartróze .