Mezimolekulární karbenoidová cyklopropanace je organická reakce, při níž vzniká cyklopropanový kruh z karbenoidu a alkenu.Davies, H. M. L.; Antoulinakis, E. G. Organic Reactions 2001, 57, 1. Zvláštním případem je Simmonsova–Smithova reakce, kde se jako kov využívá zinek.

Cyklopropany lze vytvořit reakcemi karbenoidů (získaných z diazosloučenin, přechodných kovů) a alkenů. Přestože je vnitromolekulární provedení takových reakcí známo od roku 1961,Burke, S. D.; Grieco, P. A. Organic Reactions 1979, 26, 361 tak byly chemo- a stereoselektivní mezimolekulární cyklopropanace katalyzované kovy vyvinuty později. Nejčastějšími katalyzátory jsou komplexy karboxylátů, například octanu rhodnatého. Enantioselektivní cyklopropanace obvykle využívají předem vytvořené komplexy  chirálními ligandy.Singh, V. K.; Arpita, D.; Sekar, G. Synthesis 1997, 137

Soubor:IntraCPGen.png

Mechanismus a stereochemie Přesný mechanismus není znám, na základě rozdělení produktů a stereoselektivity byla ale vytvořena přibližná podoba.Doyle, M. P. Accounts of Chemical Research 1986, 19, 348 Atakem diazosloučeniny na kovové centrum vznikne zwitteriontový alkylový komplex, ze kterého se odštěpí dusík za vzniku karbenového meziproduktu. Adicí tohoto karbenu na alken (aniž by došlo k přímému navázání alkenu na kov) se vytvoří cyklopropanový produkt.Doyle, M. P.; McKervey, M. A.; Ye, T. Modern Catalytic Methods for Organic Synthesis with Diazo Compounds: From Cyclopropanes to Ylides; Wiley: New York, 1998, pp. 163-220 Konfigurace alkenu zůstává zachována,Doyle, M. P. Chemical Reviews 1986, 86, 91. ale karbeny, jejichž molekuly mají heterotopní strany, mohou vytvořit směsi několika diastereomerů.

Soubor:IntraCPMech.png

Konfiguraci produktu určuje dráha, po které se alken přibližuje ke karbenu. Při reakcích monosubstitovaných karbenů s koncovými alkeny bývá dvojná vazba uhlík–uhlík u alkenu téměř rovnoběžná s dvojnou vazbou kov-uhlík u karbenu a R skupina alkenu míří směrem od substituentu karbenu.Doyle, M. P.; Griffin, J. H.; Bagheri, V.; Dorow, R. L. Organometallics 1984, 3, 53 U reaakcí vinylovaných karbenů byl navržen model, kde se alken přibližuje s dvojnou vazbou kolmo na vazbu kov-uhlík v karbenu.Davies, H. M. L. Current Organic Chemistry 1998, 2, 463

Stereoselektivní provedení Stereoselektivní přípravy cyklopropanů z diazokarbonylových sloučenin a alkenů mohou být založeny na předem připravených rhodiových katalyzátorech, nebo na chirálních pomocnících navázaných na diazokarbonyly; vysoce účinným katalyzátorem takových reakcí je například Rh2[S-DOSP]4.Davies, H. M. L.; Bruzinski, P. R.; Lake, D. H.; Kong, N.; Fall, M. J. Journal of the American Chemical Society 1996, 118, 6897

Soubor:IntraCPEx.png

K diastereoselektivním cyklopropanacím s využitím diazoesterů lze použít chirální pomocníky odvozené od chirálních alkoholů (například pantolaktonu).Davies, H. M. L.; Huby, N. J. S.; Cantrell, W. R., Jr.; Olive, J. L. Journal of the American Chemical Society 1993, 115, 9468

Soubor:IntraCPStereo2.png

Rozsah a omezení Cyklopropanace alkenů diazokarbonylovými sloučeninami jsou většinou katalyzovány sloučeninami rhodia, ale původně se používaly komplexy mědi.Dave, V.; Warnhoff, E. Organic Reactions 1970, 18, 217 Při katalýze rhodiem lze jako substráty použít alkeny s vysokou,Ye, T.; McKervey, M. Chemical Reviews 1994, 94, 1091 střední,Maas, G. Topics in Current Chemistry 1987, 137, 75 i nízkou elektronovou hustotou.Doyle, M.; Dorow, R.; Buhro, W.; Griffin, J.; Tamblyn, W.; Trudell, M. Organometallics 1984, 3, 44

Diazoacetáty obsahující jedinou karbonyl skupinu navázanou na diazouhlík lze použít s mnoha různými alkeny. Diastereoselektivita ve prospěch (E)- cyklopropanů roste s velikostí esterové skupiny. Diastereoselektivitu zlepšuje také zvýšení elektronové hustoty na katalyzátoru (například nahrazením acetátových skupin acetamidovými).Doyle, M.; Bagheri, V.; Wandless, T.; Harn, N. K.; Brinker, D. A.; Eagle, C.; Loh, K. Journal of the American Chemical Society 1990, 112, 1906

Soubor:IntraCPScope1.png

Diazokarbonylové sloučeniny substituované dvěma skupinami odtahujícími elektrony, například diazomalonáty, jsou při cyklopropanacích náchylné k vedlejším reakcím; pozorovány byly produkty [3+2] cykloadicíPirrung, M. C.; Zhang, J.; Lackey, K.; Sternbach, D. D.; Brown, F. The Journal of Organic Chemistry 1995, 60, 2112 a C-H insercí.Peace, B. W.; Wulfman, D. S. Synthesis 1973, 137

Soubor:IntraCPScope2.png

Diazoacetáty s vinylovými nebo arylovými substituenty na diazouhlících nereagují s trans-alkeny. Reakce těchto substrátů jsou velmi selektivní ve prospěch (E)-cyklopropanů.Davies, H. M. L.; Clark, T. J.; Church, L. A. Tetrahedron Letters 1989, 30, 5057

Soubor:IntraCPScope3.png

Vinyldiazoacetaáty reagují s dieny za tvorby divinylcyklopropanů, které vstupují do Copeových přesmyků, vytvářejících cykloheptadieny;Davies, H.; Smith, H.; Korkor, O. Tetrahedron Letters 1987, 28, 1853 přitom přednostně reagují více substituované dvojné vazby dienů.Doyle, M.; Dorow, R.; Tamblyn, W.; Buhro, W. Tetrahedron Letters 1982, 23, 2261

Soubor:IntraCPScope4.png Soubor:MCPScopeSubbed.png

Furany reagují s vinyldiazoacetátry podobně, ale cyklopropanový meziprodukt se kromě Copeova přesmyku může také přeměnit na otevřenou nenasycenou karbonylovou sloučeninu. Rozdělení produktů je výrazně ovlivňováno substituenty na furanovém kruhu.Wenkert, E. In New Trends in Natural Products Chemistry, Studies in Organic Chemistry; Rahman, A., Quesne, P. W., Eds.; Elsevier: Amsterdam, 1986; Vol. 26, pp. 557–563

střed

Pyrroly s vinyldiazoacetáty vytváří cykloheptadieny obsahující dusíkové můstky. Při použití methyllaktátových chirálních pomocníků lze dosáhnout dobré diastereoselektivity v tandemech cyklopropanací s Copeovými přesmyky na pyrrolech s navázanými terc-butoxykarbonylovými chránicími skupinami.Davies, H. M. L.; Huby, N. J. S. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 6935

Soubor:IntraCPScope6.png

Využití Enantioselektivní mezimolekulární karbenoidové cyklopropanace se používají při výrobě chirálních cyklopropanových antibiotik, jako je cilastatin.Aratani, T. Pure Applied Chemistry 1985, 57, 1839

Spojení cyklopropanace a fragmentace je součástí výroby kyseliny 12-hydroxyikosatetraenové.Leblanc, Y.; Fitzsimmons, B. J.; Adams, J.; Perez, F.; Rokach, J. The Journal of Organic Chemistry 1986, 51, 789Soubor:IntraCPSynth.png

Srovnání s jinými postupy Často používanou alternativou cyklopropanací katalyzovaných rhodiem je Simmonsova-Smithova cyklopropanace, využívající karbeny odvozené od diethylzinku a dijodmethanu. Za přítomnosti chirálních diaminů jsou Simmonsovy-Smithovy cyklopropanace enantioselektivní, i když jsou selektivity nižší.Denmark, S. E.; O'Connor, S. P. The Journal of Organic Chemistry 1997, 62, 3390

Soubor:IntraCPAlt1.png

Substituované zinkové karbenoidy je možné připravit z odpovídajících ketonů či aldehydů podobným mechanismem jako u Clemmensenových redukcí. Takovéto cyklopropanace alkenů mívají střední hodnoty diastereoselektivity i výtěžnosti.Motherwell, W. B.; Roberts, L. R. Journal of the Chemical Society, Chemical Communications 1992, 1582

Soubor:IntraCPAlt3.png

Při cyklopropanacích katalyzovaných rhodiem lze použít i jiné diazosloučeniny než diazokarbonyly;De Meijere, A.; Schulz, T. J.; Kostikov, R. R.; Graupner, F.; Murr, T.; Bielfeldt, T. Synthesis 1991, 547 avšak s těmito substráty se ale zpravidla obtížněji nakládá, protože jsou méně stálé než diazokarbonyly; z tohoto důvodu se v organické syntéze nepouřívají často. Soubor:IntraCPAlt2.png

Podmínky a provedení

Obvyklé podmínky Diazosloučeniny jsou toxické a výbušné, reakce je tak třeba provádět v digestoři.

Komplexy rhodnatých karboxylatů se snadno připravují a na vzduchu jsou neomezeně stálé. Při reakcích často dochází k dimerizacím karbenů, kterému se dá zabránit pomalým přidáváním diazosloučeniny nebo použitím velkého přebytku alkenu. Reakce se provádějí v inertních atmosférách za nepřítomnosti vody a nejčastějším rozpouštědlem je dichlormethan, rozpouštědlo ale může výrazně ovlivnit enantioselektivitu asymetrických cyklopropanací.Doyle, M. P.; Zhou, Q.-L.; Charnsangavej, C.; Longoria, M. A.; McKervey, M. A.; Garcia, C. F. Tetrahedron Letters 1996, 37, 4129

Příklad reakce Soubor:IntraCPEx.png

Směs styrenu (44,2 g, 424 mmol) a Rh2(S-DOSP)4 (1,58 g, 0,85 mmol) v pentanu (350 ml) byla míchána v argonové atmosféře při −78 °C. Do roztoku byl po 30 minutách přidán methyl-(E)-2-diazo-4-fenyl-3-butenoát (17,2 g, 84,8 mmol) v pentanu (0,12 M) a reakční směs byla dále míchána po 24 hodin. Směs byla ve vakuu zakoncentrována a přečištěna na silikagelu pomocí směsi diethyletheru a petroletheru za vzniku (1S,2S)-methyl-2β-fenyl-1β-[2-(Z)-styryl]cyklopropan-1α-karboxylátu (16,05 g, 68 %).

Reference

Kategorie:Organické reakce