Hofmannova–Löfflerova reakce (též nazývaná Hofmannova–Löfflerova–Freytagova reakce, Löfflerova–Freytagova reakce, nebo Löfflerova–Hofmannova reakce) je organická reakce vytvářející cyklický amin 2 (většinou pyrrolidin, někdy piperidin) tepelným nebo fotochemickým rozkladem N-halogenovaného aminu 1 za přítomnosti silné kyseliny (koncentrované H2SO4 nebo CF3COOH). Probíhá přes vnitromolekulární přenos vodíku na dusíkatý radikál.
střed
Historie V roce 1878, kdy ještě struktura piperidinu nebyla známa, se August Wilhelm von Hofmann pokusil prokázat přítomnost nenasycené vazby v jeho molekule přidáváním chlorovodíku a bromu (tyto reakce se běžně používají na důkaz přítomnosti alkenů). Během této studie získal několik N-halogenaminů a N-halogenamidů a prozkoumal jejich reakce v kyselých i zásaditých prostředích. Popsal také reakci 1-brom-2-propylpiperidinu (3) s horkou kyselinou sírovou, kde po následném přidání zásady vznikl terciární amin, který byl později identifikován jako δ-konecein (4).
střed
Přestože se Hofmannova–Löfflerova–Freytagova reakce stala často používaným způsobem přípravy pyrrolidinů, tak následujících 25 let nebyl popsán další její příklad. V roce 1909 K. Löffler a C. Freytag rozšířili spektrum substrátů na jednoduché sekundární aminy a dokázali pomocí ní připravit nikotin (6) z N-brom-N-methyl-4-(pyridin-3-yl)butan-1-aminu (5).
střed
Mechanismus
Mechanistické studie Reakce byla popsána už v roce 1883, ale podrobnosti ohledně mechanismu se podařilo zjistit až koncem 50. let 20. století. Mechanismus Hofmannovy–Löfflerovy reakce poprvé zkoumal S. Wawzonek, který se věnoval výzkumu cyklizací N-halogenovaných aminů. V roce 1948 zjistil, že roztok N-chlor-N-methylcyklooktylaminu 7 v kyselině sírové za přítomnosti chloru nebo peroxidu vodíku působením ultrafialového záření vytváří N-methylgranatinin 8 s 24% výtěžností, což je mnohem více než za nepřítomnosti ultrafialového záření nebo peroxidu. Na základě tohoto pozorování bylo navrženo, že jde o radikálovou řetězovou reakci. N-chloramin je protonován kyselinou a následně se homolytiky štěpí na amoniové a chloridové radikály. Amonný radikál vnitromolekulárně odštěpí stericky výhodný atom vodíku za vzniku alkylového radikálu, který oddělí chlorid z dalšího N-chloramoného iontu za tvorby alkylchloridu a nového amonného radikálu. Alkylchlorid se nakonec působením zásady cyklizuje a vytvoří cyklický terciární amin.
střed
Elias James Corey provedl podrobnější mechanistickou studii, v které zkoumal stereochemii, izotopový efekt vodíku, iniciaci, inhibici, katalýzu, selektivitu přenosu vodíku a meziprodukty. Výsledky byly v souladu s radikálovým mechanismem zahrnujícím vnitromolekulární přenos vodíku jako součást propagace.
Stereochemie Za účelem zjištění, jestli nahrazení vodíku při cyklizaci N-halogenaminů zachovává či obrací konfiguraci, případně vytváří rovnováhu mezi těmito možnostmi, byl připraven deuterovaný amin 9. Chlorací sloučeniny 9 a následným tepelným rozkladem jejího N-chlorovaného derivátu 10 v kyselině sírové při 90 °C vznikal opticky neaktivní 1,2-dimethylpyrrolidin. Tento výsledek byl silným důkazem průběhu přes meziprodukt obsahující sp2-hybridizovaný δ-uhlík.
střed
Izotopový efekt Izotopový efekt na δ-H při rozkladu 10 byl zkoumán analýzou směsi 1,2-dimethylpyrrolidinu 11 a 1,2-dimethylpyrrolidin-2-d 12 z hlediska obsahu deuteria. Spálením směsi deuterovaného a nedeuterovaného 1,2-dimethylpyrrolidinu byla získána hodnota 0,78 atomů deuteria na molekulu, čemuž odpovídal izotopový efekt (kH/kD) 3,54; ověřena byla nezávislým průzkumem založeným na srovnání intenzity infračervených absorpcí souvisejících s natahováním vazeb C-D u směsi 1,2-dimethylpyrrolidinů a u čistého 1,2-dimethylpyrrolidinu-2-d 12; touto analýzou byla získána hodnota kH/kD 3,42. Také studie zabývající se určením kH/kD pro cyklizaci na primárním uhlíku poskytovaly kH/kD>>1, v souladu s předpokladem, že v meziproduktu msjí významný podíl vazby C-H.
Iniciace, inhibice, katalýza N-chlordi-n-butylamin je za nepřístupu světla stabilní v 85% H2SO4 o teplotě 25 °C, ale po ozáření ultrafialovým zářením mizí. Reakce má indukční periodu trvající asi 12 minut, která se ale v dusíkové atmosféře téměř neobjevuje; za nepřítomnosti kyslíku probíhají fotochemické rozklady N-halogenaminů rychleji. Tato poznání naznačují, že molekulární kyslík reakci inhibuje.
Přidání katalytických množství železnatých solí do roztoku dibutylchloramin v H2SO4 také vedlo k likvidaci chloraminu; posléze byl izolován N-butylpyrrolidin. Tento výsledek ukazuje, že rozklad chloraminu je radikálovou reakcí iniciovanou Fe2+.
Rychlost ultrafialově katalyzovaného rozkladu dibutylchloraminu a výtěžek vytvořeného pyrrolidinu silně závisí na kyselosti reakčního prostředí – při zvýšení koncentrace kyseliny byly pozorovány rychlejší reakce, poskytující vyšší výtěžky.
Významnou otázkou ohledně podílu kyseliny na reakci je, zda N-haloamin reaguje jako volná zásada, nebo jako sůl. Na základě hodnot pKa konjugovaných kyselin sekundárních alkylaminů (obvykle se pohybujících mezi 10 a 11) je zřejmé, že N-chloraminy se při vysokých koncentracích kyseliny sírové vyskytují převážně jako soli, a zdrojem amonného radikálu je tak N-chloramonný kation. Po ozáření ultrafialovým zářením dochází k jeho absorpci, kdy se štěpí vazby N-Cl. Konjugované kyseliny N-chloraminů nemají žádnou významnou absorpci na vlnových délkách převyšujících 225 nm, zatímco volné N-chloraminy dobře absorbují vlnové délky schopné tohoto štěpení (λmax = 263 nm, εmax = 300 nm); E. J. Corey navrhl, že v takovýchto případech je za většinu iniciací zodpovědné malé množství vytvořených N-chloraminů. Nově vytvořené neutrální dusíkaté radikály jsou okamžitě protonovány; pokud je reakce iniciována ultrafialovým zářením, tak může ale probíhat i jinak, kdy N-halogenaminový radikál není zářením rozkládán, ale působí jako fotosenzibilizátor.
Rostoucí koncentrace kyseliny snižuje rychlost iniciace, urychluje propagaci a/nebo zpomaluje terminaci. Byl zkoumán vliv některých kyselých rozpouštědel na fotolytické Hofmannovy–Löfflerovy–Freytagovy reakce.
Meziprodukty Izolací 4-chlordibutylaminu vzniklého z dibutylchloraminu v H2SO4 byla potvrzena tvorba δ–chloraminových meziproduktů. Přidání zásady způsobuje cyklizaci δ–chloraminu na cyklický amin a chloridový ion.
Selektivita přenosu vodíku K určení vlivu struktury a geometrie na vnitromolekulární přenos vodíku byla prozkoumána řada různých N-chloraminů. Systémy byly vytvořeny na základě relativních náchylností k přenosu u primárních, sekundárních a terciárních vodíků, relativních rychlostí 1,5- a 1,6-přesmyků, a možností přesmyků u cyklických sloučenin s omezenou geometrií.
Zkoumáním radikálového rozkladu N-chlorbutylamylaminu 13 byly určeny relativní rychlosti přenosů u primárních a sekundárních vodíků. Za podmínek reakce se vytvářel pouze 1-n-butyl-2-methylpyrrolidin 14, 1-n-amylpyrrolidin 15 pozorován nebyl; tímto se potvrdilo, že radikál přednostně reaguje se sekundárním vodíkem.
střed
Přenosy terciárních oproti primárním vodíkům byly prozkoumány s využitím n-butylisohexylaminu 16; tato látka se za běžných podmínek rychle spotřebovávala, ale nepodařilo se izolovat žádný pyrrolidin, což naznačuje výraznou selektivitu vůči terciárnímu vodíku, terciární chlorovaný meziprodukt 17 byl rychle solvolyzován.
střed
Podobně nebyl pozorován cyklický amin po reakci n-amylisohexylaminu, čímž byla potvrzena selektivita ve prospěch terciárního vodíku oproti sekundárnímu.
Ke zjištění relativní selektivity 1,5- a 1,6.přesunu byla použita reakce N-chlormethyl-n-hexylaminu 18. Fotolýza 18 s následným přidáním zásady vedla ke směsi 1-methyl-2-ethylpyrrolidinu 19 a 1,2-dimethylpiperidinu 20 v poměru 9:1, což ukázalo na využitelnost Hofmannovy–Löfflerovy reakce k přípravám šestičlenných kruhů.
střed
Za stejných podmínek probíhala reakce methylcyklohexylchloraminu s N-chlorazacykloheptanem mnohem pomaleji než u dibutylchloraminu; tím se zjistilo, že převažující geometrie jsou pro přesmyk nevýhodné a hodnoty úhlu Cδ–H–N nutné pro vnitromolekulární přenos vodíku nejsou snadno dosažitelné.
Obecně přijímaný mechanismus Prvním krokem Hofmannovy–Löfflerovy–Freytagovy reakce v kyselém prostředí je protonace N-halogenovaného aminu 21 za vzniku příslušné N-halogenované amonné soli 22. Při tepelné= nebo chemické iniciaci radikálové řetězové reakce se tato sůl homolyzuje na vazbě dusík-halogen a vytváří se dusíkatý radikálový kation 23. Při iniciaci ultrafialovým zářením se utváří volný N-halogenamin a probíhá rychlá protonace vytvoiřeného neutráálního dusíkatého radikálu. Vnitromolekulární 1,5-přenos vodíkového atomu vytvoří uhlíkatý radikál 24, který následně odštěpí halogen z N-halogenované amonné soli 22, čímž vznikne protonovaný δ-halogenovaný amin 25 a obnoví se dusíkatý radikálový kation 23, který slouží jako přenašeč řetězce. Působením zásady se sloučenina 25 deprotonuje po vnitromolekulární SN2 reakci se přes meziprodukt 27 vytvoří pyrrolidin 28.
střed
Převažující odštěpování δ–vodíku je v souladu s tvorbou šestičlenného přechodného stavu, který může zaujmout židličkovou konformaci 29.
střed
Hofmannova–Löfflerova–Freytagova reakce se podobá Bartonově reakci.
Vlastnosti reakce Výchozími látkami mohou být N-chlorované, N-bromované, nebo N-jodované aminy. Při tepelné iniciaci dávají N-chloraminy lepší výtěžky než N-bromaminy, protože jsou tepelně stabilnější. U fotoiniciovaných reakcí se naopak vyšších výtěžků dosahuje při použití N-bromaminů. Hofmannovy–Löfflerovy–Freytagovy reakce se většinou provádějí v kyselých prostředích, ale mohou dobře probíhat i za neutrálního či slabě zásaditého pH. Původně vytvořený dusíkatý radikál odštěpuje vodík převážně z polohy δ- a tak se většinou tvoří pětičlenné kruhy. Tvorba šestičlenných kruhů je vzácná. Reakci lze provést za mírnějších podmínek, při kterých je alkylový radikál o něco stabilnější. Vznik radikálů lze spustit zahřátím, působením záření, nebo radikálovými iniciátory (peroxidy nebo solemi kovů).
Obměny Protože původní silně kyselé podmínky reakce nejsou vhodné pro některé citlivé funkční a chránicí skupiny, tak bylo vyvinuto několik obměn Hofmannovy–Löfflerovy–Freytagovy reakce:
M. Kimura a Y. Ban zjistili, že sousedící atomy dusíku mohou stabilizovat radikály vytvořené odštěpením vodíkových atomů a umožnit provedení reakce i v mírně zásaditých prostředích. Dobrých výsledků lze dosáhnout při ozáření reakční směsi ultrafialovým zářením za přítomnosti triethylaminu, který neutralizuje kyselinu chlorovodíkovou vznikající při cyklizaci. Tato varianta byla použita jako součást syntézy dihydrodeoxyepiallocernuinu 35.
střed
Fotolýza N-halogenamidů probíhá nejlépe za neutrálního pH. Ozářením N-bromamidu 36 (R=t-Bu) vzniká brommethyl-cyklohexanamid 37, který po přidání zásady vytváří iminolakton 38 s 92% výtěžností.
střed
S. W. Baldwin a T. J. Doll provedli jinou obměnu Hofmannovy–Löfflerovy–Freytagovy reakce při výzkumu syntézy alkaloidu gelsemicinu 41. Tvorba pyrrolidinového kruhu sloučeniny 40 byla zajištěna ozářením N-chloramidu 39.
střed
Další varianta nahrazuje N-halogenaminy sulfonamidy. Za přítomnosti peroxodisíranů a solí kovů mohou sulfonamidy za neutrálních podmínek projít vnitromolekulárními radikálovými funkcionalizacemi vytvářejícími γ- a δ-chloralkenylsulfonamidy. Při reakci za použití Na2S2O8 a CuCl2 byl butylsulfonamie 42 přeměněn na 4-chlorbutylsulfonamid 43 a 3- chlorbutylsulfonamid 44 bez použití kyseliny.
střed