Gaucherova choroba je nejčastější lyzozomální střádavé onemocnění, jedná se o formu sfingolipidózy, zahrnuje dysfunkční metabolismus sfingolipidů. Je to vzácné dědičné onemocnění, při němž nedostatek lyzozomálního enzymu glukocerebrosidázy (známé také jako glukosylceramidáza) vede k hromadění glykolipidů v buňkách retikuloendoteliálního systému (RES) a některých orgánech.

Onemocnění je způsobeno recesivní mutací v genu GBA umístěném na 1. chromozomu a postihuje stejnou mírou muže i ženy. Častější výskyt je u aškenázských Židů. Jedná se o progresivní multisystémové onemocnění, jehož hlavními klinickými příznaky jsou progredující periferní cytopenie (anémie, trombocytopenie a mírná leukopenie), hepatosplenomegalie narůstající v čase a u některých pacientů postižení kostí a plic a neurologické projevy. Některé formy Gaucherovy choroby lze léčit pomocí enzymové substituční léčby.

Nemoc je pojmenována po francouzském lékaři Philippu Gaucherovi, který ji popsal v roce 1882.

Historie Nemoc poprvé rozpoznal francouzský lékař Philippe Gaucher, který ji původně popsal v roce 1882 a propůjčil jí své jméno. V roce 1902 objevil Nathan Brill jakým způsobem se onemocnění dědí. Poškození neuronů spojené s touto nemocí bylo objeveno ve dvacátých letech 20. století a biochemický základ nemoci objasnil v šedesátých letech 20. století Roscoe Brady.

První účinná léčba této nemoci, algluceráza (Ceredase), byla schválena americkou FDA v dubnu 1991. Jednalo se o glukocerebrosidázu získanou z lidské placentární tkáně a upravenou enzymy. Přípravek byl později nahrazen podobným léčivem vyrobených technologií rekombinantní DNA namísto získávání z tkáně. Léky vyrobené rekombinantně jsou výhodnější, protože neexistuje obava z přenosu nemocí z použité tkáně, existuje menší riziko rozdílů ve struktuře enzymu mezi jednotlivými šaržemi a jejich výroba je levnější.

Epidemilologie Gaucherova choroba je patrně jedním z nejčastějších lysozomálních střádavých onemocnění, typ I se vyskytuje přibližně u 1 z 60 000 živě narozených dětí. Různé studie prokázaly výrazně vyšší incidenci u aškenázských Židů, která dosahuje 1 : 450–1 000. Zjistilo se, že 7 % aškenázských Židů jsou heterozygoty (přenašeči) pro Gaucherovu chorobu. Mutace způsobující nemoc se mohly dostat do genofondu aškenázských Židů v raném středověku (před 48–55 generacemi).

V Česku se udává prevalence Gaucherovy choroby 1,13 na 100 000 živě narozených dětí.

Obě pohlaví jsou postižena stejně často, ale věk nástupu se výrazně liší v závislosti na klinickém podtypu. Typ I se objevuje v dospělosti, typ II v raném dětství, zatímco nástup typu III je nejčastěji pozorován v období dospívání.

Gaucherova choroba III. typu se vyskytuje zejména v populaci severošvédského regionu Norrbotten, kde se vyskytuje jeden případ z 50 000.

Patogeneze náhled|Kostní dřeň u nemocného s Gaucherovou chorobou, barvení hematoxylin-eosin Onemocnění je způsobeno recesivní mutací v genu GBA umístěném na dlouhém raménku 1. chromozomu, která způsobuje nedostatek nebo špatnou funkci enzymu glukocerebrosidázy. Tento enzym se vyskytuje převážně v lyzozomech a podílí se na hydrolytickém štěpení sfingolipidu glukocerebrosidu (známý také jako glukosylceramid) na glukózu a ceramid. Glukocerebrosid je stavební složkou buněčné membrány červených a bílých krvinek.

Při Gaucherově chorobě není enzym schopen správně fungovat, glukocerebrosid se hromadí v buňkách RES a dochází k následnému poškození různých orgánů, hlavně sleziny, jater a kostní dřeně. Makrofágy, které tyto buňky odstraňují, nejsou schopny odstranit odpadní produkt, který se hromadí ve fibrilách a mění se v „Gaucherovy buňky“, které při světelné mikroskopii připomínají zmačkaný papír. Přítomnost glukocerebrosidu v buňkách je možné prokázat histologicky v játrech, slezině a jiných orgánech.

Příznaky Nebolestivé zvětšení jater (hepatomegalie) a sleziny (splenomegalie), slezina se může zvětšit z normální velikosti 50–200 g na 1 500–3 000 g. Splenomegalie může snížit schopnost postiženého jedince přijímat potravu tím, že vyvíjí tlak na žaludek. Zvětšení sleziny je sice nebolestivé, ale zvyšuje riziko ruptury sleziny. Hypersplenismus a pancytopenie, rychlá a předčasná destrukce krevních buněk, vede k anémii, trombocytopenii a leukopenii se zvýšeným rizikem krvácení a infekce. Cirhóza jater je vzácná. Vyskytují se silné bolesti kloubů a kostí, často se projevují v kyčlích a kolenou. Neurologické příznaky se vyskytují pouze u některých typů Gaucherovy choroby: Typ I: poruchy čichu a poznávání Typ II: závažné křeče, hypertonie, mentální postižení a apnoe Typ III: svalové záškuby (myoklonus), křeče, demence a apraxie očních svalů. U pacientů s Gaucherovou chorobou a jejich příbuzných, kteří jsou heterozygotními přenašeči, se častěji vyskytuje Parkinsonova choroba Osteoporóza: u 75 % pacientů se v důsledku nahromaděného glukosylceramidu objevují viditelné kostní abnormality. Běžně je popisována deformita distálního femuru ve tvaru Erlenmeyerovy baňky. Žlutohnědá pigmentace kůže

Diagnostika Na Gaucherovu chorobu se usuzuje na základě celkového klinického obrazu, hepatosplenomegalie, anémie, trombocytopenie a bolesti kostí. Diagnózu lze potvrdit na základě měření aktivity β-glukocerebrozidázy v leukocytech periferní krve. Za diagnostickou se považuje aktivita enzymu nižší než 15 % průměrné normální aktivity. Pro potvrzení diagnózy a odhalení nosičů nemoci v rodině se může použít analýza mutací v genu GBA, který kóduje enzym glukocerebrosidázu.

Klasifikace Celkem je známo asi 300 mutací genu GBA, které jsou rozděleny do tří klinických typů onemocnění:

Typ I (adultní, viscerální, non-neuronopatický) je nejčastější, více než 90 % případů v bělošské populaci, a nejméně závažná forma onemocnění. Vyskytuje se hlavně u aškenázských Židů. Příznaky mohou začít v raném věku nebo v dospělosti a postihují především játra, slezinu a kosti. Charakteristická je hepatosplenomegalie, anémie, trombocytopenie a skeletální projevy, jako je osteopenie a avaskulární nekróza. Slezina může prasknout a způsobit další komplikace. Mozek a nervový systém nejsou patologicky postiženy, ale může dojít k postižení plic a vzácně i ledvin. Pacienti této skupiny obvykle kvůli nízké hladině krevních destiček snadno vytvářejí modřiny a kvůli nízkému počtu červených krvinek pociťují únavu. Medián věku při diagnóze je 28 let a průměrná délka života je mírně snížena. Rozsah a závažnost příznaků se u jednotlivých pacientů může výrazně lišit. Typ II (infantilní, akutní, neuronopatický) obvykle začíná do šesti měsíců po narození a kromě zvětšení jater a sleziny se vyznačuje agresivním nástupem závažných neurologických příznaků, včetně těžkého mentálního postižení a postižení mozkového kmene, poruch očních pohybů, spasticity, křečí a špatné schopnosti sání a polykání. Enzym se téměř neuvolňuje do lyzozomů. Prognóza je špatná, většina jedinců umírá před třetím rokem života. Typ III (juvenilní, subakutní, neuronopatický) může začít kdykoli v dětství nebo i v dospělosti. Je charakterizován pomalu progredujícími, ale mírnějšími neurologickými příznaky ve srovnání s typem II. Mezi hlavní příznaky patří zvětšená slezina a játra, křeče, špatná koordinace, kosterní abnormality, poruchy pohybu očí, poruchy krvetvorby, včetně anémie, a dýchací problémy. Pacienti se často dožívají raného věku a dospělosti.

Všechny tři typy Gaucherovy choroby jsou autozomálně recesivní, to znamená, že aby se nemoc projevila, musí být oba rodiče přenašeči a pravděpodobnost vzniku onemocnění u potomka je 1:4, tedy 25 %.

Léčba

Enzymová substituční terapie Gaucherova choroba je první lysozomální střádavé onemocnění, které se léčí enzymovou substituční terapií (ERT). U pacientů s typem I a většiny pacientů s typem III může substituční enzymová léčba intravenózní rekombinantní glukocerebrosidázou zmenšit velikost jater a sleziny, snížit kosterní abnormality a odstranit další příznaky.

Dostupné rekombinantní glukocerebrosidázy jsou:

imigluceráza (schválena v roce 1995) velagluceráza (schválena v roce 2010) taligluceráza alfa (Elelyso) (schválena v roce 2012)

Podávají se injekčně a během 6–12 měsíců léčby dochází k téměř úplnému ústupu příznaků. Díky včasnému a pravidelnému podávání enzymatické substituční terapie došlo k výraznému zlepšení přežití a celkové kvality života, ale vzhledem k tomu, že imigluceráza nepřekračuje hematoencefalickou bariéru, nejsou typy II a III léčeny tak účinně, jako typ I.

Pro sledování průběhu onemocnění a určení vhodných dávek při enzymatické léčbě se používá stanovení aktivity enzymu chitotriosidázy. Jedná se o protein, který je obvykle uvolňován aktivovanými makrofágy a u neléčených pacientů dosahuje extrémně vysokých hodnot. Hladiny chitotriosidázy při podání adekvátní léčby rychle klesají.

Substrát redukující terapie Principem substrát redukující terapie (SRT) je blokáda enzymu glukosyltransferázy a tím inhibice tvorby glukocerebrosidu z glukózy a ceramidu. Tímto způsobem se omezí celkové množství substrátu a stupeň střádání.

Miglustat (Zavesca) byl v Evropě schválen pro léčbu Gaucherovy choroby v roce 2002 a eliglustat (Cerdelga) v roce 2014. Oba preparáty jsou malé molekuly, podávají se perorálně a předpokládá se u nich lepší průnik do kostí a centrálního nervového systému a možnost částečného ovlivnění neurologických příznaků.

Prognóza Prognóza pacientů trpících Gaucherovou chorobou závisí na klinickém typu a době zahájení léčby. Klinický projev II. typu přináší velmi špatnou prognózu, protože závažné neurologické příznaky bývají fatální do 5 let věku. Naproti tomu typy I a III mají mnohem lepší prognózu. Typ I má nástup neurologických příznaků v dospělosti a po objevu a používání enzymové substituční terapie se očekávaná délka života blíží téměř normálu. Rozhodující je ale včasné rozpoznání onemocnění a rychlé zahájení léčby. Výsledky pacientů s typem III závisí na závažnosti příznaků a rychlosti zahájení léčby. Ačkoli je typ III spojen s relativně mírnějším klinickým průběhem než typ II, prognóza není tak dobrá jako u pacientů s typem I.

Reference

Externí odkazy

Medicína pro 21. století – Gaucherova choroba v České televizi

Kategorie:Vzácné nemoci Kategorie:Metabolické poruchy Kategorie:Genetické choroby