Pictetova–Spenglerova reakce je kondenzační reakce β-arylethylaminů s aldehydy nebo ketony následovaná uzavíráním kruhů. Objevili ji v roce 1911 Amé Pictet a Theodor Spengler.
Reakce se obvykle provádí v protickém rozpouštědle za kyselé katalýzy; vysokých výtěžků však lze dosáhnout také v aprotických prostředích, přičemž někdy ani není nutná kyselá katalýza. Pictetova–Spenglerova reakce je zvláštním případem Mannichovy reakce, probíhající podobným způsobem. Řídící silou reakce je elektrofilita iminiového iontu vytvořeného kondenzací aldehydu s aminem; tvorba tohoto iontu většinou vyžaduje kyselé prostředí, protože samotné iminy zpravidla nebývají dostatečně silnými elektrofily pro uzavírání kruhů.
střed|400px|Pictetova–Spenglerova reakce
Pictetovy–Spenglerovy reakce mají průmyslová i biosyntetická využití. Používají se v organických syntézách, například u alkaloidů, kde jejich prostřednictvím vznikají beta-karboliny. Přírodní varianty probíhají za přítomnosti enzymů, například striktosidinsyntázy. Produkty Piktetových–Spenglerových reakcí byly nalezeny v řadě výrobků z přírodních surovin, například sójových omáčkách a kečupech; prekurzory zde často bývají aminokyseliny, například tryptofan, a sacharidy patřící mezi aldózy.
Nukleofilní aromatické kruhy, jako jsou indoly a pyrroly, reagují s vysokými výtěžnostmi i za mírných podmínek; slabší nukleofily, například fenylové sloučeniny, vykazují nižší výtěžky, případně vyžadují vyšší teploty a použití silných kyselin. Původní Pictetovou–Spenglerovou reakcí byla kondenzace fenylethylaminu s dimethoxymethanem, katalyzovaná kyselinou chlorovodíkovou, vytvářející tetrahydroisochinolin.
Obdobná reakce aryl-β-ethanolů se označuje jako oxa-Pictetova–Spenglerova reakce.
Mechanismus Mechanismus reakce začíná vznikem iminiového iontu (2), po kterém následuje elektrofilní adice v poloze 3, vytvářející spirocyklickou sloučeninu 3. Po přesmyku proběhne deprotonace, která vytvoří produkt (5).
600px|střed|Mechanismus Pictetovy–Spenglerovy reakce
Varianty
Pictetova–Spenglerova syntéza tetrahydroisochinolinů Při nahrazení indolové skupiny 3,4-dimethoxyfenylovou proběhne reakce nazývaná Pictetova–Spenglerova syntéza tetrahydroisochinolinů. Probíhá za tvrdších podmínek než indolová reakce a vyžaduje reflux a použití silných kyselin, například chlorovodíkové, trifluoroctové, a nebo superkyselin.
střed|500px|Pictetova–Spenglerova syntéza isochinolinů
Picetova-Spenglerova reakce s N-acyliminiovými ionty Při Pictetových–Spenglerových cyklizacích lze použít acylaci iminiových iontů na N-acyliminiové. N-acyliminiové ionty jsou silnými elektrofily a většina aromatických kruhů se poté cyklizuje s dobrými výtěžky i za mírných podmínek a bez nutnosti katalýzy silnou kyselinou. Katalyzátory mohou být také chlorid zlatitý a trifluormethansulfonát stříbrný.
střed|550px|N-acyliminiová Pictetova–Spenglerova reakce
Reakcí tohoto druhu se vyrábí například tadalafil.
Asymetrická Pictetova–Spenglerova reakce Pokud se Pictetova–Spenglerova reakce provádí s jiným aldehydem než formaldehydem, tak se vytváří nové chirální centrum.Teodoro S. Kaufman "Synthesis of Optically-Active Isoquinoline and Indole Alkaloids Employing the Pictet-Spengler Condensation with Removable Chiral Auxiliaries Bound to Nitrogen". in "New Methods for the Asymmetric Synthesis of Nitrogen Heterocycles"; Ed.: J. L. Vicario. Research SignPost, Trivandrum, India. 2005. Chapter 4, pp. 99–147
Byla popsána chirální Brønstedova kyselina, která může katalyzovat asymetrické Pictetovy–Spenglerovy reakce.
Diastereomerně řízené reakce tryptofanu Reakce enantiomerně čistého tryptofanu nebo jeho alkylesterů s krátkými řetězci vytvářejí 1,2,3,4-tetrahydro-β-karboliny s novými chirálními centry na C-1, které mohou vůči C-3 karboxylu konfiguraci cis nebo trans. Tvorba cis formy je řízená kineticky, probíhá tedy za nižších teplot, zatímco při vyšších teplotách se reakce stává vratnou a většinou dochází k racemizaci. Převahy 1,3-trans produktů lze dosáhnout použitím Nb-benzylovaných tryptofanů, jež se dají připravit redukčními aminacemi; benzylovou skupinu lze oddělit hydrogenolýzou.
Signály C1 a C3 v 13C NMR jsou u cis produktů posunuté dolu oproti trans produktům.
Odkazy
Reference
Související články Bischlerova–Napieralského reakce Pomeranzova–Fritschova reakce
Externí odkazy
Kategorie:Kondenzační reakce Kategorie:Reakce vytvářející heterocyklické sloučeniny Kategorie:Jmenné reakce