Funkční selektivita je selektivita některých signálně transdukčních drah vůči jednomu ligandu (často hormonu nebo peptidu) na stejném receptoru.
Funkční selektivita se objevuje, když je u daného receptoru několik možných signálně transdukčních drah. Míra aktivace jednotlivých drah závisí na tom, jaký ligand se váže na receptor.
Funkční selektivita je nejpodrobněji prozkoumána u receptorů spřažených s G proteinem. Je známa řada funkčních agonistů, například u muskarinových receptorů M2, kde byly testovány jako analgetika nebo antiproliferační léčiva; u opioidových receptorů, potlačujících bolest, mohou zlepšovat prospěšné vlastnosti a zároveň omezuje vedlejší účinky; preklinické studie agonistů G proteinu na μ-opioidním receptoru ukazují na schopnost mírnit bolest a zároveň snížit nebezpečí hypoventilace.
Fyziologický význam agonistů receptorů spřažených s G proteinem také ukazují studie chemokinových receptorů; například beta-arrestinový agonista chemokinového receptoru CXCR3 vyvolává zvýšenou chemotaxi T lymfocytů vůči agonistům receptorů spřažených s G proteinem.
Příklady Funkční selektivita se objevuje například u receptorů 5-HT2A a 5-HT2C. Serotonin, hlavní endogenní ligand receptorů 5-HT, je vůči nim funkčně selektivní a aktivuje fosfolipázu C (což vede k hromadění inositoltrisfosfátu), ale neaktivuje fosfolipázu A2, a dochází tak k signalizování pomocí kyseliny arachidonové. Jiný endogenní ligand dimethyltryptamin aktivuje signalizování kyselinou arachidonovou na 5-HT2A, podobně jako mnoho exogenních halucinogenů, mimo jiné 2,5-dimethoxy-4-bromamfetamin (DOB) a diethylamid kyseliny lysergové (LSD). LSD neaktivuje ve významné míře IP3 signalizování skrz tento receptor; LSD má oproti serotoninu mnohem nižší afinitu k izoformě 5-HT2C-VGV, nemůže spouštět vylučování vápníku, a tak je funkčně selektivní k 5-HT2C. Tyto účinky řídí oligomer 5-HT2A–mGluR2, čímž lze vysvětlit, proč někteří přímých agonistů receptoru 5-HT2 mají psychedelické účinky, zatímco sloučeniny nepřímo posilující serotoninové signalizování na receptorech 5-HT2 obvykle ne, například inhibitory monoaminoxidázy a lčiva využívající agonisty receptoru 5HT2A, jako je lisurid, nevykazují výraznou aktivitu na dimeru mGluR2.
Tianeptin, patřící mezi netypická antidepresiva, má funkční selektivitu pro μ opioidní receptor.
Oliceridin byl považován za agonistu μ-opioidového receptoru funkčně selektivního vůči G proteinu oproti β-arrestinu 2. Novější výzkum naznačuje, že spíše než funkční selektivitou se tento agonista vyznačuje nízkou účinností.
U SNC80 a ARM390, agonistů delta opioidového receptoru, je funkční selektivita pravděpodobně způsobována rozdíly ve schopnosti internalizace receptorů. Zatímco SNC80 delta opioidové receptory internalizuje výrazně, u ARM390 jsou tyto účinky slabé. Účinky SNC80 (například analgetické) se tak po podání druhé dávky neobjeví, zatímco účinky ARM390 přetrvávají. Tolerance vůči ARM390 se objevuje i po více dávkách, kdy ale mechanismus nezahrnuje internalizaci receptoru. Ostatní účinky ARM390 (například potlačení úzkosti) přetrvávají.
U elektronového přenosového proteinu cytochrom P450 reduktázy navazování malých molekul mění konformaci a tím ovlivňuje interakce s různými redoxními partnery.
Odkazy
Reference
Související články Signální transdukce
Literatura
Kategorie:Buněčná signalizace Kategorie:Farmakodynamika Kategorie:Fyziologie