Senecionin je pyrrolizidinový alkaloid vyskytující se v několika rostlinách; pojmenován je podle rodu starček (Senecio).
Požití této látky může způsobovat poškození ledvin nebo vznik nádorů.
Toxicita Podobně jako další pyrrolizidinové alkaloidy je senecionin toxický; jedná se o protoxin, který je metabolizován do aktivní podoby. K příznakům otravy patří křeče, které mohou končit až smrtí. LD50 u hlodavců je 65 mg/kg.
Při nižších dávkách se příznaky mohou objevit až po několika měsících.
Jaterní toxicita Poškození jater při chronické i akutní otravě se projevuje nevolností, zvracením, zvětšením jater, a krvavým průjmem.
Akutní otravy mívají za následky krvácivou nekrózu a selhání jater, vedoucí ke zhubnutí, žloutence, depresím, a ascitu; vyskytuje se také fotosenzitivní dermatitida. U chronických otrav bývají pozorovány tělesná slabost, zvýšený krevní tlak, a cirhóza.
Poškození DNA Senecionin také způsobuje poškození DNA. Případů lidských nádorů přímo souvisejících se senecioninem není známo mnoho, studie na hlodavcích ale ukazují, že může způsobovat nádory jater, plic, kůže, mozku, míchy, slinivky břišní, žaludku, a střev.
Diagnóza Otrava senecioninem se diagnostikuje na základě fyzikálních vyšetření a biopsie jater. Laboratorně se zjišťuje podle koncentrace žlučových kyselin, zvýšené hladiny bilirubinu v krvi, hypoproteinémie, a neobvyklých hodnot jaterních testů; u zvířat dlouhodobě vystavovaných této látce se ale přes postupující poškození jater objevovaly normální hodnoty.
K histologickým odchylkám zjištěným při biopsii náleží megalocytóza, nekróza, fibróza, a hyperplazie žlučovodu.
Ostatní účinky Senecionin má také antimikrobiální účinky. Směs pyrrolizidinových alkaloidů obsahující senecionin je toxická pro plísně rodu Fusarium i v milimolárních koncentracích.
Léčba Nejsou známa žádná léčiva ani protijedy vůči otravě senecioninem. Léčba bývá symptomatická a má za účel umožnit regeneraci jater; často se podávají infuze, které mají zmírnit dehydrataci a elektrolytovou nerovnováhu, glukóza, a v případě dermatitidy také antibiotika. Ascites se zmírňuje podáváním albuminu.
Biosyntéza a struktura náhled|vpravo|500px|Biosyntéza senecioninu
Biosyntéza senecioninu začíná u L-argininu nebo L-ornitinu.
Rostliny nemají enzymy schopné dekarboxylovat L-ornitin, který tak musí být nejprve přeměněn na L-arginin, ze kterého poté vznikají putrescin a spermidin. V dalším kroku, katalyzovaném homospermidinsyntázou za přítomnosti NAD+, se aminopropylová skupina putrescinu přesune na spermidin za vzniku homospermidinu a 1,3-diaminopropanu. Homospermidinsyntáza je jediným enzymem, u kterého bylo potvrzeno zapojení do této biosyntézy.
Homospermidin je následně oxidován a cyklizován za stereospecifické tvorby pyrrolizidinového řetězce. Poté se redukuje aldehyd, pyrrolizidinový kruh se mění na nenasycený, a v této podobě je hydroxylován (tyto mechanismy nejsou dobře popsány) na retronecin. Retronecin podléhá acylaci pomocí dvou ekvivalentů L-isoleucinu, vytvářející kyselinu senecinovou; tento krok vytváří N-oxid senecioninu, na závěr redukovaný na senecionin.
Senecionin obsahuje retronecinové jádro, nenasycený pyrrolizid, na který je napojen 12členný laktonový kruh.
Atom dusíku v pyrrolizidinovém kruhu je slabě zásaditý, pKa konjugované kyseliny se odhaduje na 5,9.
Metabolismus a mechanismus účinku náhled|vpravo|400px|Metabolismus a mechanismus toxicity pyrrolizidinových alkaloidů; Nuc=nukleofilní zbytek bílkoviny nebo báze DNA
Po pozření je senecionin absorbován v žaludku. Jakmile se dostane do jater, může být metabolizován třemi způsoby: N-oxidací, oxidací, nebo hydrolýzou esterové skupiny. N-oxidace a hydrolýza vedou k detoxikaci, jejich produkty jsou vylučovány ledvinami. N-oxid se může ale působením monooxygenáz cytochromu P450 přeměnit zpět na senecionin. Toxické účinky senecioninu má na svědomí především jeho oxidace na odpovídající dehydropyrrolizidinovou sloučeninu.
2-pyrrolinová část jádra může být oxidována na pyrrolový ester, který stále může být vyloučen, pokud dojde ke konjugaci s glutathionem, je ale toxický, protože působí jako elektrofil, schopný reagovat s bázemi DNA i s aminokyselinami v jaterních proteinech, což vede ke vzniku škodlivých aduktů, schopných poškozovat DNA a tím způsobovat genotoxicitu a karcinogenezi. Poškození jaterních enzymů těmito látkami pak vede k hepatotoxicitě.
Odkazy
Reference
Související články Riddelliin, podobný pyrrolizidinový alkaloid
Kategorie:Rostlinné toxiny Kategorie:Pyrrolizidinové alkaloidy Kategorie:Terciární alkoholy Kategorie:Laktony