Molnupiravir, je antivirotické proléčivo, které v organismu hydrolyzuje na analog cytidinu. Cílí na RNA-dependentní RNA-polymerázu, jež látku začleňuje do nukleové kyseliny viru, a hromadí tak v jeho genetické informaci mutace neslučitelné s pokračováním rozmnožovacího cyklu. Účinek vyvolává jen u určitých RNA virů, z nichž nejznámějšími jsou SARS-Cov-2, virus eboly či virus chřipky. K roku 2026 je v ČR k dostání pouze jediný přípravek obsahující tuto účinnou látku, a sice pod názvem Lagevrio. Jeho výdej je vázán na lékařský předpis. Mechanismus působení Molnupiravir je esterem kyseliny isomáselné a aktivní složky N4-hydroxycytidinu, která se po vstřebání uvolňuje díky hydrolytické aktivitě karboxyesterázy CES2, přítomné v lumen endoplasmatického retikula. N4-hydroxycytidin je v buňkách fosforylován na trifosfát a následně začleněn do RNA množícího se viru díky své podobnosti s cytosinovou bází. náhled|upright=1.1|vlevo|Párování hydroxylaminové formy (C) s guaninem (G) náhled|upright=1.1|vlevo|Párování 3,4-dihydro-oximové formy (U) s adeninem (A) Přítomnost hydroxylu vázaného na dusík umožňuje párování jak dvěma, tak i třemi vodíkovými můstky. To je způsobeno tautomerizací hydroxylaminové a oximové formy báze. To narušuje jednoznačnost párování nukleových bází při replikaci virové RNA pomocí RNA-dependentní RNA-polymerázy, protože se jako komplementární k N4-hydroxycytosinu jeví adenin i guanin, které jsou v takovém případě do nově vznikajícího řetězce zařazovány nahodile dle aktuální tautomerní formy N4-hydroxycytosinu v templátovém vlákně a vytváří se proto značně pozměněné replikáty. Jinými slovy lze říci, že tautomerizace molnupiraviru umožňuje vystupovat jako cytosin i uracil zároveň, čímž indukuje náhodné mutace ve virové genetické informaci. Většina způsobených mutací přispívá ke vzniku nefunkčních virionů.
Jako ribonukleotid se N4-hydroxycytosinfosfát nezačleňuje do DNA, avšak je diskutována možnost začleňování do DNA po přeměně na deoxyribonukleotid ribonukleotidreduktázou.
Farmakologie a toxikologie Koncentrace látky v krvi dosahuje svého maxima 1,5 hodiny po požití. Jako poločas eliminace se uvádí 3,3 hodiny. Vykazuje účinnost proti všem známým variantám SARS-CoV-2 v mikromolárních koncentracích. Volný N4-hydroxycytidin může být odbourán několika cestami. První z nich je redukce hydroxylaminové skupiny na aminovou pomocí mitochondriální amidoximové redukční komponenty, čímž se formuje cytidin. Druhou možností je odštěpení hydroxylaminu cytosindeaminasou za vzniku uridinu. Malé množství molnupiraviru bývá vylučováno močí v nezměněné podobě. To při užití 800 mg proléčiva činí 3,6 %, při užití 50 mg asi 1 %.
Molnupiravir byl podroben mnoha testům na mutagenitu. Ta byla pozorována pouze u některých bakteriálních kmenů při přídavku i bez přídavku jaterních enzymů. Mutagenní účinky nebyly pozorovány u myší (do 300 mg/kg/den) ani krys (do 500 mg/kg/den). Na zvířecích modelech byl zaznamenán embryotoxický a teratogenní vliv léčiva, pročež není předepisováno těhotným ženám.
Vznik nových mutací viru Ačkoli většina molnupiravirem indukovaných mutací snižuje biologickou zdatnost viru, bylo např. u SARS-CoV-2 prokázáno, že léčivo urychluje i vznik adaptujících mutací, které mohou mít za následek vznik virových částic s vyšší biologickou zdatností v daných podmínkách. Tento nežádoucí efekt molnupiraviru na evoluci SARS-CoV-2 byl zjištěn na základě několika analýz vycházejících z vysokého množství virových genomů osekvencovaných v průběhu covidové pandemie.
Odkazy
Reference
Kategorie:Proléčiva Kategorie:Léčiva Kategorie:Analogy bází Kategorie:Antivirotika Kategorie:Pandemie covidu-19 Kategorie:Hydroxylaminy Kategorie:Oximy Kategorie:Nukleosidy Kategorie:Pyrimidony