En bioinformática, la minería genómica se define como el análisis computacional de datos de secuencias nucleotídicas basado en la comparación y reconocimiento de patrones conservados. Bajo esta definición, cualquier método computacional que implique la búsqueda y predicción de propiedades fisiológicas o metabólicas se considera parte de la minería genómica. El enfoque específico de la minería genómica, aplicada a los productos naturales (NPs), se centra en la identificación de clústeres de genes biosintéticos (BGCs) de NPs.
En otras palabras, la minería genómica es una estrategia in silico de búsqueda y predicción de características metabólicas de los organismos basada en sus secuencias genómicas, sin necesariamente requerir conocimiento bioquímico previo. La minería genómica ha facilitado la identificación de nuevos candidatos de genes responsables de la síntesis de productos de interés en diversos genomas así como del entendimiento de la lógica biosintética de innumerables BGCs y sus relaciones evolutivas.
Historia
El término “minería genómica” hace referencia a la fiebre del oro de California de 1849 (conocida como California gold rush), un período histórico en el que un gran número de inmigrantes llegaron a los alrededores de San Francisco, California, en busca de oro en los sedimentos de los ríos. De manera análoga, en los miles de genomas secuenciados disponibles hoy en día, que podríamos comparar con los sedimentos de los ríos, existe una riqueza en forma de genes para la biosíntesis de NPs, que ofrece la posibilidad de obtener grandes beneficios.
Desde la antigüedad, los NPs han sido usados por el ser humano para su beneficio, principalmente en el tratamiento de enfermedades. Los primeros registros del uso de NPs datan del año 2600 a. C. en Mesopotamia, donde se usaban aceites vegetales para tratar la tos, el resfriado y la inflamación. De manera similar, egipcios, chinos, griegos, hindús, romanos y árabes obtenían extractos con propiedades medicinales derivadas de la herbolaria de su región mediante técnicas rudimentarias, sin conocimiento detallado de la química detrás de dichas infusiones. Sin embargo, el descubrimiento de la penicilina marcó una gran diferencia en la historia de los NPs, iniciando una revolución científica en la búsqueda de nuevas moléculas con actividad antimicrobiana y, consecuentemente, en la producción de fármacos. A esta época se le conoce como la era dorada de los antibióticos, comprendida entre 1930 y 1970, periodo durante el cual se descubrieron la mayoría de los NPs utilizados hoy en día con fines terapéuticos y agronómicos. miniaturadeimagen|319x319px|Cronología del descubrimiento de las diversas clases de antibióticos de origen biológico y el tipo de bacteria al que hacen frente. La cronología del descubrimiento de diversas clases de antibióticos de origen biológico, refleja este periodo de intensa actividad científica. Desde las últimas dos décadas del , los estudios genéticos se centraron cada vez más en el uso de las tecnologías de secuenciación. La proliferación de proyectos de secuenciación, así como la distribución y almacenamiento de secuencias genómicas de microorganismos en bases de datos, pronto permitió el estudio de estas secuencias para la identificación de las rutas metabólicas del metabolismo especializado y, posteriormente, para la identificación de genes biosintéticos no caracterizados previamente.
Con las secuencias completas de varias bacterias y hongos principalmente, los científicos descubrieron el potencial inexplorado en estos genomas. Este hallazgo fue el punto de partida para la concepción de la minería genómica.
¿Qué son los productos naturales? miniaturadeimagen| Los productos naturales pueden ser producidos por bacterias, hongos, plantas y animales. La cafeína es producida por Coffea arabica (planta). Las psitacofulvinas son pigmentos responsables de los colores rojo brillante, naranja y amarillo específicos de los loros (animal). La ergotamina es una molécula comparte similitud con algunos neurotransmisores, y es un producto químico que se obtiene a partir del cornezuelo (hongo). La kanamicina es un aminoglucósido producido por Streptomyces kanamyceticus (Bacteria), utilizado para tratar infecciones bacterianas.|406x406px Los NPs son moléculas orgánicas de bajo peso molecular que abarcan una amplia y diversa gama de entidades químicas con múltiples funciones biológicas. Estas moléculas pueden ser producidas por bacterias, hongos, plantas y animales. A diferencia de los compuestos esenciales para el metabolismo primario, los NPs son productos del metabolismo especializado, con alta especificidad en cuanto a los organismos y vías que los producen. Así mismo, requieren condiciones fisiológicas muy específicas para su producción, lo que sugiere que, aunque no son indispensables para las funciones básicas del organismo, confieren ventajas adaptativas, aumentando las probabilidades de supervivencia del organismo productor. Los NPs pueden actuar como quelantes de metales, inhibidores de enzimas, antibióticos, moléculas de señalización, entre otros.
Los NPs también son conocidos como metabolitos secundarios, un término acuñado por fisiólogos vegetales y popularizado por J. D. Bu’Lock en 1961, para referirse a los NPs microbianos. La diversidad y complejidad estructural de los NPs han despertado gran interés y en ocasiones, desconcertado a los científicos en sus esfuerzos por aislar y caracterizar estas moléculas. Su estudio ha revelado no solo su importancia ecológica y evolutiva, sino también su potencial biotecnológico. Es así que gracias al desarrollo de nuevas tecnologías, actualmente se conocen más de 126,000 NPs provenientes de diversas fuentes.
Los NPs por tanto, desempeñan roles variados, que pueden analizarse desde dos perspectivas principales:
Función biológica: Se refiere al papel que juega la molécula en el organismo productor. Algunos metabolitos actúan por ejemplo como moléculas de señalización en la comunicación entre comunidades biológicas complejas. En esencia, los NPs permiten a los organismos producir y detectar señales químicas que desencadenan respuestas fisiológicas según la naturaleza de la molécula, confiriendo ventajas adaptativas al organismo productor. Función antropocéntrica: Se centra en la utilidad de los NPs para los seres humanos, incluido su uso en medicina, agricultura y otras áreas, por ejemplo, antibióticos, anticancerígenos, inmunosupresores, insecticidas o herbicidas. Históricamente, los NPs derivados de bacterias han desempeñado un papel crucial en el desarrollo de compuestos medicinales y agrícolas, convirtiéndose el filo Actinomycetota en una fuente bastante versátil de antibióticos. Estas bacterias producen aproximadamente dos tercios de los antibióticos de origen natural, así como una amplia gama de fármacos con propiedades antineoplásicas, antihelmínticas, antifúngicas e inmunosupresoras.
A pesar de los éxitos iniciales en el descubrimiento de nuevos NPs, los científicos se han enfrentado a un estancamiento en la identificación de compuestos novedosos, con redescubrimientos frecuentes de moléculas conocidas. Sin embargo, la genómica y la bioinformática han revelado un potencial de NPs aún no descubiertos. Aunque la identificación de estos compuestos requiere esfuerzos intensificados, la minería genómica ha acelerado su exploración y explotación.
Clasificación de los productos naturales En la actualidad, se conocen más de 126,000 NPs que provienen de diversas fuentesy clasificados en 6 grupos principales (Tabla 1).
Estos grupos se definen según su estructura química, las enzimas involucradas en su síntesis, los precursores utilizados y las modificaciones finales que experimentan. La clasificación nos ayuda a comprender mejor la diversidad de los productos naturales.
+Tabla 1ClaseDescripciónEjemploPolicétidos
(PKs)Los policétidos son moléculas orgánicas que presentan una cadena repetitiva de grupos cetona ( >C=O) y metil ( >CH2). Su biosíntesis se asemeja a la síntesis de ácidos grasos y es fundamental para su diversidad. Estas moléculas versátiles se encuentran en bacterias, hongos, plantas y organismos marinos. Ejemplos relevantes son la eritromicina, un antibiótico utilizado en infecciones respiratorias, y la lovastatina, un fármaco hipolipemiante que reduce el colesterol. En resumen, los policétidos tienen una estructura basada en la repetición de grupos cetona y metileno, con aplicaciones médicas y farmacológicas significativas.200px
EritromicinaPéptidos no-ribosomales
(NRPs)Los NRPs son una familia de productos naturales que se diferencian de los péptidos ribosomales debido a su síntesis no lineal. Su estructura principal se basa en módulos no-ribosomales, que incluyen tres dominios clave: Adenilacion, acarreador de acilos y dominio de condensación. Ejemplos relevantes incluyen a la Daptomicina, un antibiótico ampliamente utilizado en infecciones diversas. Su estructura NRP contribuye a su actividad antimicrobiana. La Ciclosporina es un inmunosupresor utilizado en trasplantes de órganos. Su estructura NRP es crucial para su función. En resumen, los NRPs presentan una estructura modular no lineal y desempeñan un papel importante en la medicina y la biología química .200px DaptomicinaPéptidos sintetizados ribosomalmente y modificados post-traduccionalmente (RiPPs)Los péptidos sintetizados ribosomalmente y modificados post-traduccionalmente (RiPPs) son una clase diversa de productos naturales de origen ribosómico. Estos péptidos se producen en los ribosomas y luego experimentan modificaciones enzimáticas después de su síntesis. Históricamente, los RiPPs se estudiaban individualmente, pero en 2013 se establecieron pautas uniformes de nomenclatura para estos productos naturales. Los RiPPs incluyen ejemplos como Microcina J25, un RiPP antibacteriano producido por Escherichia coli, y Nisina, un RiPP con actividad antimicrobiana producido por Lactococcus lactis. Su diversidad y aplicaciones siguen siendo objeto de estudio continuo .200px Nisina ZSacáridosLos sacáridos producidos en el metabolismo secundario bacteriano son moléculas que se sintetizan por diversos mecanismos y luego experimentan modificaciones enzimáticas posteriores basados en la adición de carbohidratos. Dos ejemplos notables son la kanamicina, un aminoglucósido producido por Streptomyces kanamyceticus, utilizado para tratar infecciones bacterianas, y la estreptomicina, otro aminoglucósido producido por Streptomyces griseus, que fue uno de los primeros antibióticos utilizados para tratar la tuberculosis. Aunque su uso ha disminuido debido a la resistencia bacteriana, sigue siendo importante en algunos casos.200px