thumb|right|240px|Molécula de MHC-I
El complejo mayor de histocompatibilidad (también complejo principal de histocompatibilidad o (MHC, acrónimo para el inglés de major histocompatibility complex), es una familia de genes hallados en todos los vertebrados y ubicados en el brazo corto del cromosoma 6 en humanos, cuya función es la codificación de moléculas (glucoproteínas) denominadas antígenos leucocitarios humanos o antígenos de histocompatibilidad, que participan en la presentación de antígenos a los linfocitos T permitiendo la activación de procesos críticos en la generación de la respuesta inmunitaria. En general, el CMH permite distinguir lo propio de lo extraño.
En humanos, el CMH se denominó primeramente «complejo HLA» (del acrónimo inglés para human leucocytic antigen), porque las moléculas del CMH se descubrieron como antígenos que diferencian los leucocitos de distintas personas y que producen la respuesta inmunitaria del receptor en trasplantes, produciendo el rechazo.
El CMH es la zona del genoma humano más variable y contiene numerosos genes funcionales, caracterizados por un gran polimorfismo. Los productos de estos genes son mencionados por muchos autores también como CMH o bien HLA.
Historia El CMH fue descubierto en la década de 1950. Previamente, en el año 1900 el campo de la inmunogenética se abrió con el descubrimiento de los grupos sanguíneos, seguido por el descubrimiento del factor Rh en 1940.
En 1936, Peter Gorer fue el primero que describió un complejo de histocompatibilidad en ratones. Su investigación fue seguida por George Snell quién planteó que el rechazo de tejidos por el ratón era debido a incompatibilidad en algunos antígenos. Este CMH fue denominado «H-2» (en honor al antígeno 2 descrito por Gorer) y es similar al CMH de varias especies.
En 1952, Jean Dausset planteó la hipótesis de que un sistema de histocompatibilidad similar al de los glóbulos rojos debía estar presente en los glóbulos blancos. Logró demostrarlo con la aglutinación de leucocitos en el suero de un paciente politransfundido. Su trabajo al respecto le valió el Premio Nobel en 1958.
La primera identificación concreta de un producto del CMH, fue hecha en el año 1958, mediante el estudio de suero reactivo. Se identificó el antígeno MAC, correspondiente al actual HLA-A2. En los años 1960, el polimorfismo fue confirmado con el trabajo de Jon van Rod, Rose Payne y Walter Bodmer, quienes describieron los antígenos 4a y 4b (Bw4 y Bw6), y los HLA-A2 y HLA-A3 en un estudio de mujeres multíparas.
En el año 1964, se inició un esfuerzo internacional para la caracterizaciòn del complejo, denominado Taller Internacional de Histocompatibilidad (IHW, acrónimo del inglés International Histocompatibility Workshop). Se definió entonces el área del cromosoma 6 donde se codifican los HLA A, B y C, que por entonces se creía que solo era expresado por leucocitos (por eso el nombre HLA: human leucocytic antigen)); también se mapeó el sistema del complemento como proveniente de la misma zona. En los años 1970, se identificaron los HLA de clase II y luego, con los avances de la biología molecular, la investigación se centró a nivel de genes más que en sus productos.
En el año 1967 se ocupó por primera vez el término haplotipo en relación con el CMH. En el año 1969, Baruj Benacerraf demostró que el CMH no solo era el causante de la aloreactividad, sino que permitía activar la respuesta inmune en contra de un antígeno en particular. Este descubrimiento le significó obtener el premio Nobel de medicina en 1980.
En 1987, Bjorkman logró elucidar la estructura del HLA-A2 y también de las moléculas de clase II. El año 1999 se logró definir la secuencia de nuclétidos del CMH, mediante los esfuerzos combinados del Consorcio de Secuenciación del CMH bajo la dirección de Stephen Beck, Daniel Geraghty, Hidetoshi Inoko y Lee Rowen.
Entre los años 1980 y 2000 el conocimiento de los alelos presentes en el CMH pasó de unas pocas decenas, con varios millones de posibles combinaciones alotípicas a alrededor de 15 000 alelos. La región HLA-B se convirtió en la región genética más polimórfica del genoma humano, seguida de la región del HLA-A. La región de genes MHC contiene una densidad y diversidad de genes extremadamente alta; la variación genética dentro de esta región juega un papel vital en la susceptibilidad a las enfermedades autoinmunes, infecciosas, y otras enfermedades.
Organización de los genes y regiones del CMH El análisis comparativo de la organización de la región MHC entre especies muy alejadas ha revelado la presencia de reorganizaciones dentro de la región específicas de cada línea evolutiva y cambios en la complejidad de los genes.
La región MHC es la región más densa en genes y más polimórfica del genoma de los mamíferos, crítica para la inmunidad y para el éxito reproductivo.
En especies no humanas La estructura de la región MHC se conoce al menos en siete especies de mamíferos euterios (placentarios), dos de aves, cinco peces teleósteos y en los tiburones. Hay grandes diferencias en la organización de la región MHC entre los mamíferos euterios y los no mamíferos. En euterios, la región está ordenada a lo largo del cromosoma en las regiones clase I-II-III, es muy densa en genes y ocupa una zona extensa. En los no mamíferos, la región MHC generalmente contiene menos genes y las regiones Clase I y II son adyacentes, a excepción de los teleósteos, donde las dos regiones no están ligadas. De las regiones MHC secuenciadas completamente, la menos compleja es la del pollo, que contiene solo 19 genes en 92 kb.
La región MHC en los marsupiales Monodelphis doméstica (Didelphimorphia gris de cola corta) está flanqueada por los marcadores genéticos MOG y COL11A2, comprende 3.95 Mb y contiene 114 genes, 87 compartidos con los humanos.
En humanos En humanos, el CMH está constituido por al menos de 4 000 000 y que podrían ser hasta 7 000 000 de pares de bases que codifican más de 200 genes ubicados en el brazo corto del cromosoma 6.
EL CMH está dividido en 2 regiones de genes: la más cercana al centrómero contiene los genes de clase II, con los loci HLA–DRA, DRB, DQA, DQB, DPA, DPB, DNA, DMA, DMB y DOB; la región más cercana al telómero, contiene los genes de la clase I, con los loci HLA–A, B y C; entre ambas se ubican los genes de algunas proteínas del sistema de complemento y otros relacionados con la respuesta inmune.
La región del brazo corto del cromosoma 6 que contiene los genes del CMH, posee la información de: ciertas glucoproteínas de la membrana plasmática involucradas en los mecanismos de presentación y procesamiento de antígenos a los linfocitos T: se agrupan en los genes de clase II (que codifican las proteínas CMH de clase II) y los genes de clase I (que codifican las proteínas CMH de clase I) citocinas y proteínas del sistema del complemento, importantes en la respuesta inmunológica, pero que no tienen nada que ver con los genes del CMH; estos genes se agrupan en la clase III. Ambos tipos de moléculas participan en la respuesta inmunitaria, que permite la identificación de las moléculas propias y de las extrañas (invasoras), para eliminar estas últimas mediante diferentes mecanismos.
right|200px|thumb|Estructura de una molécula MHC de Clase-I.
CMH de clase I
En euterios, la región CMH de clase I contiene un conjunto de genes metópicos cuya presencia y orden está conservada entre especies. Estas moléculas se expresan en todas las células humanas, excepto en los glóbulos rojos, las células germinales, las células de los embriones pre-implantación y el sincitiotrofoblasto (tejido embrionario, no presente en la vida extrauterina). Algunas células, como las neuronas, los monocitos y los hepatocitos, presentan niveles bajos de moléculas del CMH de clase I (menos de 103 por célula).
Los genes CMH de clase I se ubican en la zona más distal (cerca del telómero) y son el HLA-A, el HLA-B y el HLA-C. Son altamente polimórficos: se han descrito alrededor de 3000 alelos para cada uno. Junto a estos genes «clásicos» (o 1a) se ubican otros denominados «no clásicos» (o 1b): HLA-E, HLA-F, HLA-G, HFE y los MIC (acrónimo de cadena relacionadas con CMH de clase I, en inglés, MHC class I Chain-related): MICA y MICB. Excepto los MIC, todos estos genes codifican glucoproteínas, expresándose de manera codominante como heterodímeros en la membrana de cada célula nucleada, unido en forma no covalente con la cadena β2 microglobulina codificada por un gen del cromosoma 15.
Sus productos tienen estructura de inmunoglobulina: presentan una cadena pesada tipo α que se subdivide en tres regiones: α1, α2 y α3. Estas tres regiones están expuestas al espacio extracelular y están unidas a la membrana de la célula mediante una región transmembrana. La cadena α está siempre asociada a una molécula de microglobulina β2, que está codificada por una región independiente en el cromosoma 15.
La principal función de los productos génicos de la clase I es la presentación de péptidos antigénicos intracelulares a los linfocitos T citotóxicos (CD8+). El péptido antigénico se aloja en una hendidura que se forma entre las regiones α1 y α2 de la cadena pesada, mientras el reconocimiento del MHC-I por parte del linfocito T citotóxico se hace en la cadena α3. En esta hendidura conformada por las regiones α1 y α2, se presentan péptidos de entre 8 y 11 aminoácidos, razón por la cual la presentación del péptido antigénico debe pasar por un proceso de fragmentación dentro de la propia célula que lo expresa.
En humanos, existen muchos isotipos (genes diferentes) de las moléculas de Clase-I, que pueden agruparse en: "clásicas", cuya función consiste en la presentación de antígenos a los linfocitos T CD8: dentro de este grupo tenemos HLA-A, HLA-B y HLA-C. "no clásicas" (también llamadas MHC clase IB), con funciones especializadas: no presentan antígenos a los linfocitos T, sino que se unen a receptores inhibidores de las células NK; dentro de este grupo se encuentran HLA-E, HLA-F, HLA-G. Por eso las proteínas HLA-G se denominan inmunosupresoras y se expresan en el citotrofoblasto del feto. Se piensa que esta expresión evita que el feto sea rechazado como un trasplante .
right|150px|thumb|Estructura de una molécula MHC de Clase-II.
CMH de clase II
Los genes del CMH de clase II se encuentran en la región más cercana al centrómero, y codifican las dos cadenas del heterodímero funcional: HLA-DR, HLA-DQ, HLA-DP, HLA-DM, y HLA-DO. Inicialmente fueron denominados genes Ir por estar involucrados en la respuesta inmune (del acrónimo inglés para immune response).
Estos genes codifican glucoproteínas con estructura de inmunoglobulina, pero en este caso el complejo funcional está formado por dos cadenas, una α y una β (cada una de ellas con dos dominios, α1 y α2, β1 y β2). Cada una de las cadenas está unida a la membrana por una región transmembrana, y ambas cadenas están enfrentadas, con los dominios 1 y 2 contiguos, en el exterior celular.
Estas moléculas se expresan de forma más restringidas que las de Clase I en las células presentadoras de antígeno, tales como células dendríticas, macrófagos, células de Langerhans, células de Kupffer, y en los linfocitos B.
Las células presentadoras de antígenos, presentan péptidos antigénicos extracelulares ya procesados a los linfocitos T cooperadores (CD4+). El péptido antigénico se aloja en una hendidura formada por los dominios α1 y β1, mientras el reconocimiento del MHC-II por parte del linfocito T cooperador se hace en la cadena β2. En esta hendidura conformada por las regiones α1 y β1, se presentan péptidos de entre 12 y 16aminoácidos.
Las moléculas CMH de clase II en humanos presentan 5-6 isotipos, y pueden agruparse en: "clásicas", que presentan péptidos a los linfocitos T CD4; dentro de este grupo tenemos HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR;