miniaturadeimagen|Estructura de la proteína GPX1. Basada en la representación PyMOL de PDB 2f8a.
Se designan como selenoproteínas a aquellas que contienen en su cadena peptídica un aminoácido denominado selenocisteína. Su función es principalmente catalítica, la degradación de compuestos orgánicos para la obtención de energía. Se han identificado 25 genes que codifican para selenoproteínas. Es de importancia hacer notar que estas proteínas son responsables de reacciones biológicas de tipo reducción-oxidación, defensa antioxidante, metabolismo de la hormona tiroidea y respuestas inmunitarias. Se incluyen en este grupo: tres tiorredoxina reductasa (TRs), cinco glutatión peroxidasa (GPx), metionina sulfóxido reductasa (MsrB1) y tres desyodasas (DIO) de hormona tiroidea). Poseen una correlación importante con afectaciones a la salud como el cáncer, la enfermedad de Keshan, infección viral, la infertilidad en varones, y anormalidades en la función tiroidea e inmune.
Historia El selenio (Se) fue descubierto por el químico sueco Jöns Jacob Berzelius en 1817 y, gracias a diversas investigaciones, fue reconocido como un elemento esencial para la vida a partir de 1957.
La glutatión peroxidasa 1 (GPx1) fue la primera selenoproteína identificada. Se aisló de los eritrocitos humanos, mostró que podía proteger a la hemoglobina del daño oxidativo y, después, se descubrió que era dependiente de selenio.
Biosíntesis La incorporación de selenio (Se) como selenocisteína (Se-Cys, Sec, U) en una selenoproteína requiere de un mecanismo específico para decodificar el codón de terminación (UGA) en el ARNm que habitualmente finaliza toda traducción.
El selenito y el selenato de la comida y el agua son utilizados por células animales como fuentes de selenio. Posteriormente, estos residuos son reducidos a seleniuro por los sistemas glutatión-glutarredoxina y tiorredoxina. Después, se convierte en monoselenofosfato y permite la donación del Sec a la proteína.
Estructura y actividad de las selenoproteínas de mamíferos Existen en archaea, Bacteria, y eukaryota con Sec como un grupo catalítico clave; sin embargo, no en todas las especies ocurre esto. Las levaduras y algunas plantas no las tienen ni las fabrican; sin embargo, presentan homólogos de cisteína.
Clasificación según localización de la Sec Las selenoproteínas de los mamíferos pueden clasificarse en dos grupos según la localización del aminoácido selenocisteína (Sec). El primer grupo contiene el aminoácido Sec muy cercano al extremo Carboxi terminal (C-terminal) de la proteína. Dentro de este grupo se encuentran TrxR y las selenoproteínas: I, K, O, R, S. CC BY El otro grupo tiene la Sec cerca del extremo Amino terminal (N-terminal) de esta proteína. Aquí se agrupan GPx; DIO; las selenoproteínas F, H, M, N, P, T, V, W, y SPS2.
{|class="wikitable col1cen col2lef center" style="width:620px;" |+ style="color:white;background: #8000FF ;|Selenoproteínas * |- |style="width:70px;color:white;" bgcolor="white"| . |style="width:10px;color:white;" | |colspan=2 style="color:white;" bgcolor="DarkRed"|Dominio de Ubicación de la Seleno-cisteína * * |- |style="width:70px;color:black;background:"white"| . |style="width:10px;color:white;" "| |style="width:100px;color:white;" bgcolor="FireBrick"|N-terminal |style="width: 100px;color:white;" bgcolor="FireBrick"|C-terminal |- |style="width:70px;color:black;" bgcolor="white"|Procariota |style="width:10px;color:black;" bgcolor="white"| m |style="width:100px;color:black;" bgcolor="white"| m |style="width:100px;color:black;" bgcolor="white"| m |- |style="width:70px;color:black;" bgcolor="white"|Mamífero |style="width:10px;color:black;" bgcolor="white"| |style="width:100px;color:black;" bgcolor="white"|F, H, M, N, P, T, V, W, SPS2; GPx, DIO |style="width:100px;color:black;" bgcolor="white"|I, K, O, R, S TrxR
Clasificación según función Las selenoproteínas también pueden clasificarse según su función.
Tiorredoxina reductasas Son miembros de la familia de piridina nucleótido-disulfuro oxidoreductasa y se han identificado 3 Tiorredoxina reductasa (TrxR) en mamíferos:
TrxR1 en el citosol y núcleo TrxR2 en la mitocondria Tiorredoxina glutatión reductasa en los testículos (también posee actividad glutatión y glutarredoxina reductasa)
El mecanismo de acción consiste en la reducción de NADPH vía FAD y, después, transferir electrones desde el tiol activo cercano al N-terminal hacia el enlace selenilsulfuro en el C-terminal y, por último, al sitio activo de los sustratos.
La accesibilidad y alta reactividad del sitio activo del C-terminal le confiere un rango amplio de sustratos para reducir.
Es la única enzima capaz de reducir el Trx oxidado, y esto es de vital importancia, porque mantiene en un nivel adecuado las funciones de esta proteína, las cuales son:
Proveer electrones a la ribonucleótido reductasa, la cual es indispensable para la síntesis de ADN, ya que convierte ribonucleótidos en deoxirribonucleótidos. Reducir la metionina-sulfoxido reductasa y la tiorredoxina peroxidasa (peroxirredoxina), lo cual provoca la reparación de proteínas de metionina sulfoxido oxidadas o señalización redox vía peróxido de hidrógeno. Controlar la actividad de factores de transcripción que contienen cisteínas críticas en sus dominios donde se une el ADN, como NF-LB, AP-1, p53, y el receptor glucocorticoide.
Inhibir ASK1 (apoptosis signalregulating kinase 1), proteína responsable de la apoptosis.
Por lo tanto, TrxRs controlan la proliferación celular, mediante la homeostasis de su estado reducido y oxidado.
Glutatión peroxidasas Las GPX son conocidas por ser un componente importante del sistema de defensa antioxidante humano.
Al día de hoy se conocen cinco GPxs que contienen Sec:
La ubicua y citosólica GPx (GPx1) La gastrointestinal GPx (GPx2) La plasmática GPx (GPx3) La ubicua fosfolípida hiperóxido GPx (GPX4) La específica del epitelio olfatorio y del tejido embrionario específico GPx (GPx6).
Las GPX1–3 catalizan la reducción de peróxido de hidrógeno e hidroperóxidos orgánicos, mientras que GPx4 reduce los hiperóxidos generados por fosfolípidos y colesterol. La GPX4 también tiene un rol importante en la maduración de los espermatozoides y, por ende, en la fertilidad masculina, ya que es un componente estructural importante de la mitocondria del espermatozoide.
Yodotironina desyodasas A la fecha se conocen 3 DIO:
DIO1 se encuentra principalmente en el hígado, en los riñones y en la glándula tiroides. DIO2, en el cerebro, en la hipófisis, en la glándula tiroides, en el músculo esquelético y en el tejido adiposo pardo. DIO3 se halla en la corteza cerebral, en la piel, la placenta y el útero (durante el embarazo).
DIO-1 y DIO-2 catalizan la desyodación de tiroxina T4, la principal hormona secretada por la glándula tiroidea, a la hormona activa triyodotironina T3, y T3 reversa en 3,3 L-diyodotironina. DIO3 convierte T4 en T3 reversa y también convierte T3 en 3,3 L-diyodotironina.
DIO-1 y DIO-3 se localizan en la membrana plasmática, mientras que DIO2 se encuentra en la membrana del retículo endoplásmico.
El mecanismo de acción consiste en la generación de un intermediario DIO-Sel que es reducido por agentes reductores que contienen tioles, liberando así yoduro.
Importancia en el organismo La ingesta de selenio es de vital importancia para el organismo humano, ya que a partir de este se crean selenoproteínas antioxidantes de gran importancia; tales como la glutatión peroxidasa (GPX) y la selenoproteína P (SePP). Cabe destacar que, en total, se han descubierto 35 de estas selenoproteínas; sin embargo, se desconoce el funcionamiento de algunas de ellas.
La importancia de estas proteínas radica en evitar las reacciones de tipo oxidación-reducción (REDOX), debido a que existe una relación directa entre el estrés oxidativo y la expresión de genes responsables de la respuesta inflamatoria, tales como los que son activados por la expresión del factor de transcripción nuclear kappa β (NF-kβ). Entre ellos se hallan el factor de necrosis tumoral alfa (TNFα), interleucina-1 (IL-1), interleucina 6 (IL-6) e interleucina-8 (IL-8), entre otros.
El NF-kβ'' es un gen que se expresa en el desarrollo de la respuesta inflamatoria sistémica (estado caracterizado por el aumento del estrés oxidativo y radicales libres) y cuyo efecto modulador de la respuesta inflamatoria, a su vez, es inhibido por las selenoproteínas debido a la reducción en el número de radicales libres, y por ende, del estrés oxidativo.
Por lo tanto, se podría decir que las funciones principales de las selenoproteínas dentro del organismo son: actuar como antioxidante a nivel intra y extracelular mediante las diferentes isoformas de la glutatión peroxidasa (GPX), y la inmunomodulación a través de la inhibición de NF-kβ.
Deficiencias de selenio La ingesta diaria recomendada de selenio (Se) en un humano adulto debe de ser de 55 mcg, y esta se puede obtener de diversas fuentes dietéticas.
Se ha documentado que el no cumplir con estos requerimentos está asociado a diversas patologías, tales como la Enfermedad de Keshan (cardiomiopatía que afecta a personas de algunas regiones, en especial en China, donde se consumen menos de 11 mcg por día); la enfermedad de Kashin-Beck (un tipo de osteoartritis deformante presente en China, Tíbet y Siberia) y la infertilidad en varones.
También se ha descrito una reducción de inmunoglobulinas G y M en pacientes con niveles séricos bajos de selenio, por lo que el sistema inmunológico del organismo se vuelve deficiente.
Selenoproteínas en los pacientes con VIH Se considera a los pacientes con virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) como una población susceptible a la deficiencia de selenio y, por ende, de selenoproteínas. Esto puede deberse a que estos pacientes por lo general padecen de diarrea, malabsorción, o bien, no tienen una ingesta adecuada de este. Además de esto, el virus de la inmunodeficiencia humana inserta, a través de su enzima integrasa, una secuencia de terminación en sentido contrario ("antisense"), de manera que la información genética que codifica para crear selenoproteínas antioxidantes se interrumpe y, debido a esto, la cantidad de selenoproteínas en estos pacientes es particularmente baja. Sin embargo, los pacientes con VIH que se encuentran bajo un régimen de tratamiento antirretroviral se beneficiarían de la suplementación con selenio, debido a que se ha visto que los pacientes suplementados con selenio pueden reducir su riesgo de hospitalización y prevenir incrementos en la carga viral de estos. Si se previene el incremento de la carga viral, esto llevará a un aumento significativo en la cuenta de linfocitos T CD4.
Véase también Selenoproteína P
Referencias
Categoría:Proteínas con selenio