El regulador de conductancia transmembrana de CF (CFTR acrónimo del inglés Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística) es el nombre de una proteína que se encuentra en las membranas celulares de los tejidos animales que llevan a cabo actividad exocrina, como: las glándulas sudoríparas, el páncreas, intestino y el riñón.
Su función principal consiste en facilitar el transporte activo de iones de cloro hacia el exterior de la membrana celular y así, controlar la viscosidad del mucus secretado. En la enfermedad genética conocida como fibrosis quística (FQ) o mucoviscidosis, el gen que codifica la proteína CFTR presenta una mutación que ocasiona una disfunción del canal, y por consiguiente una alteración de las concentraciones de cloro y sodio en las secreciones corporales.«CFTR». En Wayback Machine. Hospital Virgen de las Nieves, Servicio Andaluz de Salud. Publicado el 17 de octubre de 2007. Consultado el 20 de diciembre de 2012. Disponible en : https://web.archive.org/web/20121227150329/http://www.medmol.es/moleculas/21/
Estructura La proteína CFTR está compuesta por una larga y única cadena de 1480 aminoácidos dispuestos en 5 dominios: dos dominios transmembrana (transmembrane domains, TMD1 y TMD2), dos dominios de unión a nucleótidos (nucleotide-binding domains, NBD1 y NBD2) y un gran dominio regulador hidrofílico (R). Los extremos terminales N y C de la proteína son citoplasmáticos. miniaturadeimagen|Estructura de la proteína CFTR. Cada dominio transmembrana (TMD1 y TMD2) presenta seis hélices alfa, dispuestas en forma de canal delimitado por los 12 segmentos transmembrana que computan en total. Todos ellos están conectados entre sí mediante bucles extracelulares (ECL) e intracelulares (ICL).
El dominio R, formado por más de 400 aminoácidos y codificado por el axón 13, está situado en el citoplasma entre los complejos NBD1 y NBD2. No tiene una estructura terciaria propia. En su interior contiene múltiples residuos cargados de serina o treonina por lo que son potencias de fosforilación para proteínas quinasas. Entre ellas, se incluyen la proteína quinasa A y la proteína quinasa C. El NBD1 es un lugar para la unión e hidrólisis de ATP; el NBD2 también puede servir como enlace al ATP. Mientras que los dominios NBD son universales entre los transportadores ABC, el dominio R es exclusivo de la CFTR.
Dicha estructura clasifica la CFTR dentro de la familia de proteínas transmembranas ABC (ATP-binding cassette), en la subfamilia C (funcionalmente asimétricos), que se asocian al transporte de iones mediante la hidrólisis de ATP.
Por técnicas de hibridación, capaces de detectar el ARNm-CFTR, se demostró que esta proteína se expresa en la superficie epitelial y células de las glándulas de la vía aérea, en las vías biliares, glándulas sudoríparas y sistema genito-urinario.
Metabolismo La biosíntesis de la cadena polipeptídica CFTR comienza en los ribosomas citosólicos que poseen un péptido señal (SS). Este SS es reconocido por el Signal Recognition Response (SRP), el cual se une a su receptor (R-SRP), situado en la membrana del retículo endoplasmático (RE), para abrir el translocon (complejo Sec61). La cadena polipeptídica de CFTR se introduce, entonces, de manera co-traduccional en la membrana del RE. A medida que se inserta, se glucosilan los grupos N y tiene lugar la adición de un par de chaperonas Hsc70/Hdl-2, importantes en el proceso de plegamiento. A continuación, la cadena polipeptídica se traslada al aparato de Golgi, donde será de nuevo glucosilada para avanzar a la zona apical de la membrana plasmática.
Gen CFTR thumb|left|80px|Situación del gen CFTR en el cromosoma 7 humano miniaturadeimagen|Cromosoma 7, gen CFTR El gen ''CFTR'', también conocido por las siglas ABCC7. Codifica para un canal de transporte selectivo de iones y agua, el cual es activado por fosforilaciónque es dependiente de cAMP, PKA, PKC y ésteres de forbol. Este canal se traduce en la proteína de CFTR (Regulador de la conductancia transmembrana) en la célula de ciertos tejidos concretos.
Este gen fue identificado en 1989 y aún hoy en día no se conocen con exactitud los mecanismos reguladores para su expresión.
El gen se encuentra definido en el brazo largo del cromosoma 7,del genotipo humano, más concretamente en la región 3, sección 1.3 (loqus 7q31.2).Abarca 250 kb de ADN, contiene 27 exones (secuencias codificantes),26 intrones y se extiende entre el par de bases 116.907.253 y el 117.095.955. Sin embargo, tras su transcripción, generalmente, se expresa en un ARNm de 6,5kb que se constituye en 4.400 nucleótidos,que codifican una proteína de 1.480 aminoácidos con un peso molecular de 170kDa.
Cabe destacar la particularidad de presencia de diversos puntos de inicio de transcripción ''open reading frame'', la presencia de procesos de regulación altamente complejos,y los diversos mecanismos de empalme en la síntesis de ARNm,que confieren en la síntesis de una amplia variedad de isoformas del gen con características fisiológicas dependientes del proceso y desarrollo concreto. (relación gen- tejido- especificidad de desarrollo).
En el patrón genético; cada individuo hereda dos alelos del gen codificantes para el carácter de la proteína canal. La fibrosis quística (FQ) clásica sigue un patrón autosómico recesivopor lo que para padecer la enfermedad se deben heredar los dos alelos mutados.
Actualmente, se conocen más de 1900 mutaciones, con mayor predominancia de la condición ΔF508 en caucásicos.
Funciones de CFTR La proteína canal CFTR es más bien conocida por su función principal de regular el transporte de iones cloruro Cl− entre los medios extra e intracelular. Aun así, estudios de la proteína como sí, y de sus consecuencias sobre el organismo cuando es disfuncional han permitido a los científicos descubrir que sus funciones eran mucho más diversas. miniaturadeimagen|Al entrar el Na+ por el canal ENaC, se produce un cambio electroquímico en la célula, permitiendo a los iones cloruro salir de la célula por el canal CFTR, y así, se puede regular la viscocidad del mucus epitelial.
CFTR como canal cloruro La función principal de CFTR es regular las concentraciones de Cl− , mediante su transporte a través del canal. CFTR tiene un papel muy importante en los pulmones, pero también se encuentra en las membranas apicales epiteliales de las membranas alveolares, del tracto respiratorio superior, del páncreas, del hígado, de la vesícula biliar, de los intestinos, de las glándulas sudoríparas y del tracto reproductivo. Es esencial en el balance osmótico del mucus y de su viscosidad, alterando su concentración en cloruro para mantenerla siempre adecuada. Así, CFTR regula el aclaramiento mucociliar de todos esos órganos.,
Es un canal estimulado por los cambios electroquímicos de la membrana.La concentración intracelular de Cl− es superior a la extracelular, que va determinada por su potencial electroquímico. El cloruro entra por el canal según los gradientes electroquímicos del sodio (Na+) y del potasio (K+), generados por las bombas de Na+ y K+, también denominadas NaK-ATPasas.
CFTR: interacción y regulación de otros canales Se ha demostrado que CFTR interacciona con el canal de sodio, ENaC (Epithelial Na Canal). Esta interacción induce la reabsorción de sodio, que es sucesivamente reexplusado por las bombas de Na+ y K+. Este movimiento genera una alteración en el gradiente electroquímico de la célula, favorable a la absorción del Cl− en esta misma mediante el canal CFTR, para equilibrar las cargas alteradas. Así, se difunden los iones cloruro dentro de la célula o en su exterior.,
La secreción o absorción de cloruro por las células del epitelio respiratorio depende del gradiente electroquímico como hemos dicho anteriormente, pero también de la regulación del ENaC que se puede realizar mediante factores extracelulares, como :
Por la presencia de una proteína secretada, la SPLUNGC1 (Short Palate Lung and Nasal Epithelial Clone 1), que inhibe la función del ENaC en pHs más o menos neutros. Con el transporte de hidrogenocarbonato (HCO3-), que asegura un pH neutro para el buen control del ENaC descrito anteriormente. Se ha visto que en casos de Fibrosis Quística, este transporte de HCO3- es alterado, lo que acidifica el pH extracelular y los SPLUNGC1 no bloquean la acción de los ENaC, provocando la hiperabsorción de Na+, y así, una alteración de la viscosidad de la mucosa. Las proteasas activan los canales ENaC, y así incrementan la absorción de Na+. La mucosa se ve regulada en términos de concentraciones. Cuando la capa de líquido en la superficie de los alvéolos pulmonares disminuye demasiado, el cuerpo aumenta la concentración de inhibidores de proteasas, lo cual permite la disminución de transporte de sodio. Hay así un exceso de cargas, produciendo una mayor secreción de Cl- para reequilibrarlas, permitiendo la recomposición del líquido. CFTR también regula la actividad de otras proteínas como el canal de cloruro de rectificación saliente (ORCC), o las conexinas. Aunque que falten detalles y estudios para poder entender plenamente el papel que tiene nuestra proteína en las interacciones con otros canales y sus diferentes consecuencias, se puede suponer que juega un papel en la actividad de estas otras proteínas, ya que se ha visto que en casos de Fibrosis Quística sus actividades se veían alteradas por la disfunción del CFTR.
CFTR en las glándulas sudoríparas Las glándulas sudoríparas ecrinas son compuestos que se encargan de producir el sudor y de secretarlo en la superficie de la piel. Está constituido por agua y sales minerales (sodio, potasio, magnesio...), entre otros componentes orgánicos, Se ha descubierto que, a la diferencia de las células epiteliales, que solo presentan proteínas CFTR en sus membranas apicales, las glándulas sudoríparas poseen estos canales por toda su membrana, tanto en su lado apical como en su lado basolateral. Así, gracias al CFTR, junto con el ENaC, se absorben y secretan sales de concentraciones reguladas. El sudor normal está constituido por 10 a 90 mmol/L de sodio, y también por 10 a 90 mmol/L de cloruro concentraciones aseguradas por el canal CFTR.
CFTR e iones hidrogenocarbonatos (HCO3-) La relación del canal CFTR y el transporte de iones hidrogenocarbonatos HCO3- no está muy bien establecida. Pero se ha detectado que CFTR está también involucrado en el transporte de este ion, importante para el líquido superficial de la vía aérea, y la homeostasis del pH. En consequencia, el ion bicarbonato tiene un papel en la viscosidad del mucus y en el sistema inmunitario innato, regulando o alterando el pH de la célula. Pero estudios más profundos serían necesarios para entender la complexidad de la relación que une el CFTR al anión bicarbonato.//
CFTR y metabolismo de lípidos Se ha visto que el CFTR también estaba involucrado en el metabolismo de los lípidos, los principales componentes de las membranas celulares. Debido a su posición intermembranal, existen interacciones entre el CFTR y la membrana. La naturaleza del rol que tiene el CFTR en el procesamiento de los lípidos aún queda por clarificar, pero el disfuncionamiento del CFTR en caso de Fibrosis Quística genera un aumento de la concentración de colesterol en las membranas plasmáticas, disminuyendo su concentración en el plasma. Se produce así un defecto inherente del colesterol intracelular, relacionado con el canal CFTR, lo cual da a pensar que existe una relación entre CFTR y lípidos aún por descubrir. Mutaciones