Ibrutinib (USAN, también conocido como PCI-32765 y comercializado bajo el nombre de Imbruvica™) es un inhibidor de la Tirosina kinasa de Bruton (BTK), un fármaco antineoplásico —anticanceroso— dirigido contra el cáncer producido por células B. Fue aprobado por la FDA en noviembre de 2013 para el tratamiento del linfoma de células del mantoIbrutinib logra “resultados espectaculares” en leucemia crónica, redacción médica, 9 de diciembre de 2015 y en febrero de 2014 para el tratamiento de la leucemia linfática crónica. Se administra por vía oral.Emerging drug profiles: Bruton tyrosine kinase (BTK) inhibitor ibrutinib (PCI-32765), Burger JA, Buggy JJ., Leuk Lymphoma. 2013 Feb 21 En enero de 2015, ibrutinib fue aprobado por la FDA para el tratamiento de la macroglobulinemia de Waldenstrom, un tipo de linfoma no-Hodgkin. El tratamiento con ibrutinib mejora en algunos pacientes los síntomas de la enfermedad de injerto contra huésped (EICH) después de recibir un trasplante de células madre de sangre donada, conocido como trasplante alogénico.
Mecanismo de acción En estudios preclínicos con células de leucemia linfocítica crónica (LLC), ibrutinib promovía su apoptosis, inhibía su proliferación, y también evitaba la supervivencia de dichas células impidiendo la respuesta a estímulos proporcionados por el microambiente.Herman SE, Gordon AL, Hertlein E, Ramanunni A, Zhang X, Jaglowski S, Flynn J, Jones J, Blum KA, Buggy J.J., Hamdy A, Johnson AJ, Byrd JC. (2011) Bruton's tyrosine kinase represents a promising therapeutic target for treatment of chronic lymphocytic leukemia and is effectively targeted by PCI-32765. Blood 117: 6287-6296The Bruton's tyrosine kinase (BTK) inhibitor PCI-32765 (P) in treatment-naive (TN) chronic lymphocytic leukemia (CLL) patients (pts): Interim results of a phase Ib II study.J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 6507)Ponader S, Chen SS, Buggy JJ, Balakrishnan K, Gandhi V, Wierda WG, Keating MJ, O'Brien S, Chiorazzi N, Burger JA. (2012) The Bruton tyrosine kinase inhibitor PCI-32765 thwarts chronic lymphocytic leukemia cell survival and tissue homing in vitro and in vivo. Blood 119: 1182-1189.de Rooij MF, Kuil A, Geest CR, Eldering E, Chang BY, Buggy JJ, Pals ST, Spaargaren M. (2012) The clinically active BTK inhibitor PCI-32765 targets B-cell receptor (BCR)- and chemokine-controlled adhesion and migration in chronic lymphocytic leukemia. Blood 119: 2590-2594. Estos mecanismos confirmarían que la señalización de Ibrutinib inducen la apoptosis y/o altera tanto la migración celular como la adherencia a microambientes que protegerían a las células tumorales.
En los primeros estudios clínicos, la actividad de ibrutinib se ha descrito incluyendo una rápida reducción de la linfadenopatía acompañada por una linfocitosis transitoria.
Ibrutinib ha reducido la quimiotaxis de células LLC hacia las quimiocinas CXCL12 y CXCL13, inhibiendo la adhesión celular después de la estimulación en los receptorres de células B.
Juntos, estos datos son consistentes con un modelo mecánico mediante el cual Ibrutinib bloquea las señales BCR, lo que impulsa la apoptosis celular e interrumpe la migración celular y su adhesión a microambientes que protegen el tumor.
Efectos adversos del ibrutinib Los efectos adversos según la incidencia pueden ser:
Muy común (frecuencia superior al 10 %):
Aumento de creatinina Trombocitopenia Diarrea Hemorragia Neutropenia Anemia Fatiga Dolores musculoesqueléticos Edema periférico Infecciones urinarias Náuseas Moratones Disnea Estreñimiento Erupción Dolor abdominal Vómitos Disminución del apetito Tos Pirexia Estomatitis Infección UTI Neumonía Infecciones de la piel Astenia Espasmos musculares Mareos Sinusitis Dolor de cabeza Deshidratación Dispepsia (indigestión) Petequias Artralgia Epistaxis (hemorragia nasal)
Frecuentes (del 1 al 10 %): Hemorragia (grado 3/4) Malignidades primarias secundarias
Recaída en tratamiento con Ibrutinib El tratamiento de la LLC con ibrutinib ha supuesto un cambio de paradigma ya que las recaídas han sido infrecuentes, no obstante, éstas se han producido y pueden ser debidas a las mutaciones en BTK y PLCG2 si bien los datos son todavía limitados.BTKC481S - Mediated Resistance to Ibrutinib in Chronic Lymphocytic Leukemia, DOI: 10.1200/JCO.2016.70.2282 Journal of Clinical Oncology 35, no. 13 (May 2017) 1437-1443. PMID 28418267 Clonal evolution leading to ibrutinib resistance in chronic lymphocytic leukemia, Blood 2017 129:1469-1479; doi: https://doi.org/10.1182/blood-2016-06-719294
Tratamiento después de la suspensión de Ibrutinib Cuando es necesario suspender el tratamiento con Ibrutinib el tratamiento posterior resulta difícil en la mayoría de los pacientes refractarios con recaída con LLC.Outcomes of patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL) after discontinuing ibrutinib, january 8, 2015, Blood - La incorporación de nuevos fármacos (acalabrutinib y venetoclax) al tratamiento de la leucemia linfática crónica, el linfoma de células de manto y el Macroglobulinemia de Waldenstrom puede ser útil para los enfermos que tengan que discontinuar el tratamiento con ibrutinib y también como alternativa inicial.Dos fármacos muestran eficacia contra una forma común de leucemia, Instituto Nacional del Cáncer -cancer.gov-, 5 de enero de 2016
Historia del Ibrutinib Desarrollo de Ibrutinib - PCI-32765 Ibrutinib, de Pharmacyclics Inc. y Johnson & Johnson's Janssen Pharmaceutical, fue diseñado y sintetizado en Celera Genomics por Zhengying Pan, quien junto a un equipo de químicos y biólogos diseñaron en 2007 la estructura para la creación de una serie de pequeñas moléculas que inactivan la tirosina kinasa de Bruton (BTK) mediante la unión covalente de cisteína-481 cerca del dominio de unión a ATP de la BTK. Estas pequeñas moléculas inhibieron irreversiblemente la BTK mediante el uso de un aceptor de Michael para unirse a la cisteína de destino. En abril de 2006, Pharmacyclics adquirió todo el programa de descubrimiento y desarrollo de Celera Genomics sobre el inhibidor de BTK inhibidor, que incluía el compuesto denominado PCI-32765 (conocido como compuesto 13 inicialmente) y que posteriormente fue elegido para un mayor desarrollo preclínico basado en el descubrimiento de sus propiedades en vivo frente al linfoma. Desde 2006, los científicos de Pharmacyclics habían probado la molécula en varios ensayos clínicos donde se identificaron varias indicaciones clínicas específicas para el fármaco.
Aprobación para su uso médico en LCM y LLC
La FDA aprobó su uso para el tratamiento del linfoma de células de manto (LCM), la leucemia linfática crónica y para la leucemia linfática crónica (LLC).
El Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea del Medicamento (EMA), en julio de 2014, emitió un comunicado en el que recomendandaba la concesión de una autorización de comercialización de ibrutinib (Imbruvica) destinado para el tratamiento recidivante del linfoma de células de manto refractario (MCL) y la leucemia linfocítica crónica (CLL).
En 2018 se aprobó la ampliación del uso en Europa para los pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC) sin tratamiento previo —tratamiento de primera línea—.La UE amplía el uso de ibrutinib a primera línea de leucemia linfática, redacción médica, 2 de junio de 2016] En España se aprobó su aplicación para pacientes sin tratamiento en enero de 2018.Imbruvica® (ibrutinib) recibe en España la aprobación como tratamiento en primera línea en LLC, medicina21.com, 18 de enero 2018 La ampliación del tratamiento con ibrutinib a primera línea se basó en los datos del ensayo clínico fase 3, aleatorizado y abierto RESONATE™-2, publicados en The New England Journal of Medicine (NEJM) en 2015.Ibrutinib as Initial Therapy for Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia, Jan A. Burger, M.D. et al.; December 17, 2015, N Engl J Med 2015; 373:2425-2437 DOI: 10.1056/NEJMoa1509388
Ensayos clínicos Se han realizado numerosos estudios clínicos en distintas fases de Ibrutinib en monoterapiaIbrutinib Receives Third Oncology Breakthrough Therapy Designation from U.S. Food and Drug Administration, febrero de 2013 o combinado con otros fármacos (Rituximab, bendamustina, ofatumumab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona y lenalidomida, entre otros).Bruton Tyrosine Kinase Inhibitor Ibrutinib (PCI-32765) Has Significant Activity in Patients With Relapsed/Refractory B-Cell Malignancies, Ranjana H. Advani⇓,Joseph J. Buggy, Jeff P. Sharman, Sonali M. Smith, Thomas E. Boyd, Barbara Grant, Kathryn S. Kolibaba, Richard R. Furman, Sara Rodriguez, Betty Y. Chang, Juthamas Sukbuntherng, Raquel Izumi, Ahmed Hamdy, Eric Hedrick and Nathan H. Fowler, October 8, 2012, doi: 10.1200/JCO.2012.42.7906 JCO January 1, 2013 vol. 31 no. 1 88-94 También se han realizado de Ibrutinib en combinación con venetoclax en pacientes con recidivasIbrutinib/Venetoclax Combo Impresses in Early CLL Data, 10 de diciembre de 2017 y tratados con venetoclax cuando ibrutinib no ha parado la progresión.Venetoclax for chronic lymphocytic leukaemia progressing after ibrutinib: an interim analysis of a multicentre, open-label, phase 2 trial, Jeffrey A Jones et al.; The Lancet, Volume 19, No. 1, p65–75, January 2018
Está siendo estudiado para el tratamientos de linfoma linfocítico pequeño, linfoma difuso de células B grandes, mieloma múltiple y macroglobulinemia de Waldenstrom. Tiene potenciales efectos para el tratamiento de la artritis reumatoide (autoinmune). Un estudio publicado en 2014 mostró una mayor efectividad de ibrutinib frente a ofatumumab.Ibrutinib versus Ofatumumab in Previously Treated Chronic Lymphoid Leukemia, NEJM, 2014, 31 de mayo, DOI: 10.1056/NEJMoa1400376
Los resultados de un estudio en fase 2 en combinación con ublituximab (anticuerpo monoclona anti-CD20) ha mostrado tasas de respuesta rápidas y altas debiendose definir, en ensayos de fase 3 el beneficio clínico a largo plazo de ublituximab en combinación con ibrutinib (ensayo de fase 3 NCT 02301156).Ublituximab (TG-1101), a novel glycoengineered anti-CD20 antibody, in combination with ibrutinib is safe and highly active in patients with relapsed and/or refractory chronic lymphocytic leukaemia: results of a phase 2 trial
Toxicidad La dosis recomendada para el tratamiento de CLL es de 420 mg/día mediante una administración oral de cápsula con agua.
Los inhibidores de la tirosina cinasa, entre ellos el ibrutinib, producen efectos indeseados, fundamentalmente hemorragias y fibrilación auricular, aunque dependiendo de la molécula en distinto grado y gravedad.Alteraciones en la hemostasia inducidas por los nuevos tratamientos antineoplásicos dirigidos a la inhibición de tirosina cinasas José Ramón González Porras, Fermín Sánchez-Guijo, Marcos González, José María BastidaUnidad de Trombosis y Hemostasia. Servicio de Hematología. Hospital Universitario de Salamanca-IBSAL-USAL. Salamanca; en Ponencias y Comunicaciones del XXXIV Congreso Nacional de la SETH · Granada, 2018
Los pacientes deben ser informados que un extra en la dosis del ibrutinib no compensa la dosis omitida. Al estar clasificado como medicamento peligroso, se han de tomar precauciones apropiadas para el manejo y la disposición.
El tratamiento debería ser interrumpido para cualquier grado más alto que el 3 en toxicidad hematológica, neutropenia con infección o fiebre. En la tabla se muestra la modificación de la dosis recomendada para estas toxicidades: +La modificación de dosis para la toxicidad de IbrutinibPrimera presenciavolver a empezar con 420 mg/díaSegunda presenciavolver a empezar con 280 mg/díaTercera presenciavolver a empezar con 140 mg/díaCuarta presenciainterrumpir tratamiento
Advertencias y precauciones de empleo Se debe tener en cuenta la toxicidad, la interacción con otros medicamentos así como otras precauciones en su administración: Interacción con otros medicamentos