Les porphyries sont un groupe de huit maladies rares héréditaires représentant chacune un défaut génétique portant sur une des huit enzymes spécifiques de la biosynthèse de l'hème (partie non protéique de l'hémoglobine).
Ces maladies métaboliques génétiques se traduisent par l'accumulation dans les tissus de quantités massives de porphyrines, précurseurs de l'hème, qui se retrouvent excrétées dans l'urine (porphyrinurie), la bile et les fèces. Chaque porphyrie se caractérise par son site primaire d'accumulation (porphyries hépatiques, porphyries érythropoïétiques) et ses manifestations cliniques (porphyries aiguës, porphyries cutanées).
Les porphyries aiguës se manifestent par des douleurs abdominales (« coliques »), par des troubles nerveux et psychiques, et peuvent aboutir à des troubles bulbaires graves, mettant en jeu le pronostic vital. Les porphyries cutanées se manifestent par des lésions photosensibles sur les zones découvertes du corps, elles menacent rarement la vie mais entraînent un handicap social avec faible qualité de vie.
Ces manifestations sont souvent déclenchées ou aggravées par des facteurs non génétiques : médicaments, perte de poids, stress, exposition à des toxiques, changements hormonaux
Lorsqu'elles surviennent chez des sujets normaux, sans être liées à un défaut génétique mais à une maladie ou une intoxication retentissant sur le métabolisme de l'hème, elles sont dites porphyries secondaires ou acquises, d'origine non congénitale.
Physiopathologie Les porphyrines (dérivé du grec porphura pourpre) sont des pigments rouges de structure cyclique tétrapyrrolique. Chez l’humain, les porphyrines sont les principaux précurseurs de l'hème, un constituant essentiel, entre autres, de l’hémoglobine.
Si l'hème est synthétisé dans toutes les cellules humaines pour leur respiration cellulaire et les réactions d'oxydo-réduction, la production principale s'effectue dans les cellules érythropoïetiques (85 % environ) et les hépatocytes (15 % environ).
Biochimie La biosynthèse de l'hème comporte huit étapes ; la première et les trois dernières sont dans la mitochondrie, alors que les quatre autres sont dans le cytosol :
succinyl CoA et glycine ⇒ acide δ-aminolévulinique (ALA ou δ-ALA) ⇒ porphobilinogène ⇒ hydroxyméthylbilane ⇒ Uroporphyrinogène III ⇒ coproporphyrinogène III ⇒ protoporphyrinogène IX ⇒ Protoporphyrine IX ⇒ hème.
Il existe une rétroaction négative : la concentration en hème régule la production de ALA.
Chaque étape nécessite une enzyme. Un déficit enzymatique (par mutation génétique ou facteur environnemental) d'une étape donnée mène à une production diminuée d'hème, avec accumulation d'un précurseur.
La production d'hème demeure toutefois la plupart du temps adéquate. Le principal problème est plutôt causé par l’accumulation d'un précurseur (porphyrine). Les porphyrines sont toxiques lorsqu’elles se retrouvent en grande concentration dans les tissus. Les propriétés chimiques des différentes porphyrines déterminent leur lieu d’accumulation, et cette accumulation peut être provoquée ou exagérée par des facteurs exogènes : médicament, statut nutritionnel, stress, infection.
Les symptômes de la maladie sont à leur tour causés par une altération de la fonction de l’organe où l’accumulation des porphyrines est maximale. Selon le patient, ce niveau d'accumulation peut revenir à la normale, ou persister à un niveau un peu plus élevé mais sans symptômes (alternance avec des périodes aiguës), ou se maintenir en permanence (par exemple photosensibilité dans les porphyries cutanées).
L'accumulation de porphyrines se traduit aussi par leur excrétion accrue, dans la bile, les urines (porphyrinurie) colorées en « rouge porto » fonçant à la lumière, et par les selles (porphyrines fécales).
Génétique Les porphyries sont des maladies monogéniques, chaque porphyrie dépend d'un seul gène codant pour une enzyme de la biosynthèse de l'hème. Les porphyries génétiques relèvent de mutations de ces gènes. Il existe neuf gènes pour les huit enzymes, l'ALA synthétase étant régie par deux gènes : ALAS1 (situé sur le chromosome 3 en situation p.21.2), s'exprimant dans toutes les cellules ne donne pas de porphyrie, et ALAS2 qui s'exprime spécifiquement dans le tissu érythropoïétique.
Les huit gènes des huit enzymes, avec leur localisation chromosomique et le nom de la porphyrie correspondante sont:
δ-aminolévulinate (ALA ou δ-ALA)-synthase 2, sur le chromosome X en p11.21 = Protoporphyrie liée à l'X ; Acide δ-aminolévulinique (ALA ou δ-ALA)-déshydratase, sur le chromosome 9 en q32 = ; Porphobilinogène désaminase, sur le chromosome 11 en q23.3 = Porphyrie aiguë intermittente ; Uroporphyrinogène (URO)-synthase, sur le chromosome 10 en q26.2 = Porphyrie érythropoïétique congénitale ; Uroporphyrinogène (URO)-décarboxylase, sur le chromosome 1 en p34.1 = Porphyrie cutanée tardive et ; Coproporphyrinogène (COPRO)-oxydase, sur le chromosome 3 en q11.2 = ; Protoporphyrinogène (PROTO)-oxydase, sur le chromosome 1 en q23.3 = ou mixte ; Ferrochélatase, sur le chromosome 18 en q21.31 = Protoporphyrie érythropoïétique.
En 2019, plus de mille mutations ont été répertoriées pour ces gènes. Toutefois ces mutations n'ont pas été toutes validées sur le plan clinique et biochimique (reliées à une porphyrie particulière), il s'agit alors de mutations dites « variantes bénignes » qui ne constituent pas une maladie.
Les mutations peuvent être dominantes ou récessives, la pénétrance est variable. La transmission autosomique dominante concerne la porphyrie aiguë intermittente, la porphyrie varietaga et la coproporphyrie héréditaire. La transmission autosomique récessive concerne la porphyrie par déficit en ALA-déshydratase, la porphyrie érythropoïétique congénitale et la protoporphyrie.
Les porphyries illustrent plusieurs types de mutations :
Perte ou gain de fonction : la plupart des mutations réalisent des pertes de fonction (activité enzymatique réduite), un gain de fonction existe pour le gène ALAS2 dans le cas de la protoporphyrie liée à l'X ; allèle hypomorphe : un allèle a une faible expression, c'est le cas pour les sujets hétérozygotes de protoporphyrie érythropoïétique ; mutation d'un promoteur : peut se voir dans la porphyrie aiguë intermittente, la porphyrie érythropoïétique congénitale,la protoporphyrie érythropoïétique ;
Des recherches sont en cours pour identifier de nouveaux gènes modificateurs de l'expression des porphyries, soit aggravants, soit protecteurs, ce qui pourrait conduire à une meilleure prise en charge thérapeutique.
Classifications Il existe plusieurs critères de classification :
selon la présentation clinique, aiguë ou non aiguë, à manifestations neurologiques ou cutanées prédominantes ; selon le tissu où prédomine le trouble métabolique : hépatique, érythropoïétique (moelle osseuse), cutané. Porphyries hépatiques aiguës Porphyrie aiguë intermittente, signes neurologiques ; Coproporphyrie héréditaire, signes neurologiques et cutanés, avec crises influencées par des facteurs physiologiques (médicaments, jeûne, cycle menstruel chez la femme…) ; Porphyrie varietaga, signes neurologiques et cutanés : Déficit en ALA-déshydratase, signes neurologiques : les sujets hétérozygotes sont plus vulnérables au saturnisme.
Porphyries hépatiques non aiguës Porphyrie cutanée tardive, signes cutanés ; Porphyrie hépatoérythropoïétique, signes cutanés : photosensibilité extrême apparaissant dans la petite enfance.
Porphyries érythropoïétiques Porphyrie érythropoïétique congénitale, signes neurologiques et cutanés ; Protoporphyrie érythropoïétique, signes cutanés (photosensibilité variable) ; Protoporphyrie liée à l'X, signes cutanés analogues mais en général plus sévères que la précédente.
Épidémiologie et prévalences Les porphyries existent dans le monde entier, dans tous les groupes ethniques. Les formes autosomiques dominantes touchent l'homme et la femme de façon équivalente, mais les formes aiguës se manifestent plus souvent chez la femme en raison du cycle menstruel. Selon le type de porphyrie, la maladie se manifeste dès la petite enfance (protoporphyrie érythropoïétique), après la puberté (porphyrie aigue intermittente) ou après 50 ans (porphyrie cutanée tardive).
Les porphyries les plus fréquentes sont la porphyrie cutanée tardive, la porphyrie aiguë intermittente et la protoporphyrie érythropoïétique, les autres sont rares ou très rares.
Porphyries les plus fréquentes La porphyrie cutanée tardive est la plus fréquente des porphyries avec une prévalence de 1 cas sur 10 000 (Royaume-Uni) à 25 000 (États-Unis) ; la porphyrie aiguë intermittente a une prévalence de 0,5 à 2 cas pour cent mille ou de 2 à 10 cas pour cent mille selon les sources (pénétrance variable, et selon les régions). En France, elle est estimée à 1 sur 132 000. Par effet fondateur, cette prévalence peut être beaucoup plus élevée (par exemple en Laponie) ; La protoporphyrie érythropoïétique a une prévalence de l'ordre de 1 cas pour cent mille, mais la prévalence réelle, suggérée par les données génétiques, pourrait être de 1 sur 17 000. Par rapport aux européens, elle serait plus fréquente chez les asiatiques et moins fréquentes chez les africains.
Porphyries rares et très rares : prévalence de 1 à 2 cas par million ; : prévalence en Europe de 0,3 pour cent mille. La prévalence est particulièrement élevée (1 sur 300) dans la population d'origine hollandaise d'Afrique du Sud par effet fondateur, cette population descendant d'un même ancêtre, Gerrit Renier Van Rooyen, émigré de Hollande au . Cependant beaucoup de porteurs de la mutation, répartis partout dans le monde, restent asymptomatiques (sans symptômes) ; la porphyrie érythropoïétique congénitale est très rare avec une prévalence de 1 sur 1 million (près de 200 cas signalés dans le monde) ; la protoporphyrie liée à l'X est mal connue dans sa distribution, mais elle serait plus fréquente aux Ėtats-Unis qu'en Europe ; la (moins de cent cas rapportés dans le monde) et la (moins de dix cas, tous des hommes) sont rarissimes.
Clinique
En pratique, deux situations distinctes peuvent se présenter : la crise aiguë de porphyrie (porphyries aiguës) et un syndrome cutané lié à une photosensibilité (porphyries cutanées). Dans les deux cas, il peut exister une excrétion urinaire de porphyrines avec urines « rouge porto » fonçant à la lumière.
Crise aiguë de porphyrie Une crise aiguë de porphyrie relève le plus souvent d'une porphyrie aiguë intermittente, suivie par la porphyrie varietaga et la coproporphyrie héréditaire.
Les crises aiguës sont cinq fois plus fréquentes chez la femme que chez l'homme. Elles sont rares avant la puberté, survenant le plus souvent entre 20 et 40 ans en période prémenstruelle. Elles sont le plus souvent déclenchées par des facteurs exogènes (médicaments dits porphyrinogéniques, alcool, infections, régime hypocalorique, stress)..
Elles associent trois types de symptômes très variables, précédés d'une phase prodromique de quelques jours (fatigue, perte d'appétit, dépression, insomnie…).
Syndrome abdominal C'est le premier à apparaître. Il est constitué de douleurs abdominales d'intensité progressive, continues ou paroxystiques, sans localisation précise, mais ayant tendance à irradier vers les membres inférieures. Il s'accompagne de nausées, puis de vomissements parfois importants (entrainant une hyponatrémie), et de troubles du transit (constipation tenace pouvant alterner avec des épisodes de diarrhée).
Syndrome neurologique Les atteintes neurologiques sont très diverses, de minimes à graves, affectant le système nerveux autonome (tachycardie, hypertension artérielle…), périphérique (faiblesse musculaire) et central (paralysies, convulsions…).
Syndrome psychiatrique