vignette|Schéma montrant le complexe récepteur des cellules T alpha-bêta, y compris les protéines associées CD3. Les segments bleus sont les ITAMs. Le récepteur des lymphocytes T ou récepteur des cellules T (en anglais ou TCR) est un complexe moléculaire qui se trouve sur la membrane des lymphocytes T (ou cellules T). Ce récepteur membranaire constitue un paratope et est responsable de la reconnaissance des complexes CMH-peptide. Il s’agit d’un hétérodimère composé d’une chaîne alpha et d’une chaîne bêta dans 95 % des cellules T, les 5 % restant possédant un TCR gamma/delta. La liaison du TCR avec son épitope de prédilection entraîne l’activation du lymphocyte par le biais d’une série d'événements impliquant des enzymes, des co-récepteurs et des molécules spécialisées.
La formation du locus TCR est semblable au phénomène conduisant a la formation des récepteurs des cellules B et des anticorps. La chaîne alpha du TCR est générée par une recombinaison VJ, tandis que la chaîne bêta subit une recombinaison VDJ. De même, la chaîne gamma est issue d’une recombinaison VJ et la chaîne delta VDJ. Les zones de jonction entre les segments V, (D,) et J correspondent au domaine codant CDR3. La combinaison unique des segments VDJ ainsi que l’addition aléatoire de nucléotide pendant la recombinaison est la clef de la diversité des spécificités possibles pour les récepteurs des cellules T.
La région transmembranaire du récepteur des cellules T est composée d’acides aminés basiques, c’est-à-dire chargés positivement. Cette charge electrostatique permet au TCR de s’associer avec d’autres protéines comme le complexe CD3, qui est constitué de trois chaînes différentes (γ, δ et ε) et la chaîne ζ. Ces molécules « accessoires » ont une région transmembranaire chargée négativement, et sont nécessaires à la transduction de signaux à partir du TCR. La région cytoplasmique du TCR est très courte, rendant improbable sa participation dans la transmission du signal. L’assemblage de molécules CD3 et du TCR forme le complexe TCR.
Le signal transduit par le complexe TCR est augmenté par la liaison simultanée des complexes CMH-peptide par un co-récepteur spécifique. Les cellules portant un TCR capable de se lier à une molécule du CMH de classe II portent également la molécule CD4 ; celles qui lient uniquement le CMH de classe I portent la molécule CD8. Ces co-récepteurs renforcent et prolongent l’interaction entre le lymphocyte T et la cellule présentatrice d'antigène et participent aussi à la transduction du signal.
Introduction Les lymphocytes T sont des médiateurs clés dans l’établissement d’une réponse immunitaire adaptative efficace à médiation cellulaire. Les lymphocytes T surveillent en permanence les tissus lymphoïdes et périphériques à la recherche d’antigènes, tels que des peptides ou des lipides, présentés par les molécules du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) d’autres cellules. Le développement normal des lymphocytes T dans le thymus comporte un point de contrôle majeur au cours duquel la signalisation du récepteur des lymphocytes T est impliquée. Les thymocytes portant des récepteur des lymphocytes T ayant une forte affinité pour les complexes CMH–peptide du soi subissent une apoptose (sélection négative), tandis que ceux portant des récepteur des lymphocytes T de faible affinité survivent et se différencient en lymphocytes T matures (sélection positive). Cela garantit que seuls les lymphocytes T tolérants au soi survivent, tout en éliminant les lymphocytes T auto-réactifs. Ces lymphocytes T naïfs matures simple positifs quittent ensuite le thymus et gagnent les organes lymphoïdes périphériques, tels que la rate et les ganglions lymphatiques, où ils sont exposés à des peptides étrangers présentés par les molécules du complexe majeur d’histocompatibilité des cellules présentatrices d’antigènes , telles que les macrophages, les cellules dendritiques et les lymphocytes B, lors d’une infection pathogène. Lors de l’engagement du récepteur des lymphocytes T avec le peptide antigénique, les lymphocytes T s’activent et subissent une expansion clonale et une différenciation afin d’exercer leurs fonctions effectrices, en raison d’une série complexe de changements moléculaires au niveau de la membrane plasmique, du cytoplasme et du noyau.La signalisation des lymphocytes T est donc essentielle à leur développement, à leur activation et à la tolérance immunitaire. Une dérégulation de la signalisation du récepteur des lymphocytes T peut ainsi conduire à l’anergie ou à l’auto-immunité.
De manière générale, la transmission des signaux externes vers l’intérieur de la cellule se fait par la liaison d’un ligand au domaine extracellulaire du récepteur, entraînant l’agrégation du récepteur ou des changements conformationnels. Une fois cette étape réalisée, les tyrosine kinases protéiques phosphorylent divers résidus tyrosine présents dans la queue cytoplasmique du récepteur, qui servent de sites d’ancrage à différentes molécules de signalisation contenant des domaines spécifiques de reconnaissance des phosphotyrosines, tels que les domaines d’homologie SRC 2 et de liaison aux phosphotyrosines. Cela déclenche des signaux biochimiques proximaux médiés par des enzymes effectrices clés, telles que des kinases, des phosphatases et des phospholipases, qui aboutissent à une signalisation distale par l’activation de nombreux facteurs de transcription nécessaires pour traduire ces événements en activation génique. Toutefois, les signaux proximaux et distaux doivent être intégrés, et cette intégration est assurée par diverses protéines adaptatrices dont la fonction principale est de former des complexes multiprotéiques.
Les adaptateurs sont des protéines qui manquent généralement d’activité enzymatique intrinsèque et possèdent à la place de multiples domaines de liaison pour les phosphotyrosines, les régions riches en proline et les lipides, ainsi que des motifs de séquence impliqués dans la liaison à ces domaines. Les résidus tyrosine phosphorylés de diverses protéines adaptatrices servent de sites de liaison à de nombreuses enzymes effectrices essentielles et à d’autres protéines adaptatrices. Elles se comportent ainsi comme des échafaudages, facilitant les interactions protéine–protéine qui contribuent à la formation de complexes multiprotéiques et, par conséquent, à l’intégration des cascades de signalisation nécessaires à une biologie efficace des lymphocytes T. En outre, les adaptateurs interagissent également avec d’autres adaptateurs présents dans les microdomaines de la membrane plasmique et jouent même des rôles importants dans la régulation du cytosquelette. Les protéines adaptatrices spécifiques de l’hématopoïèse ont permis une meilleure compréhension de la signalisation des lymphocytes T. Ces protéines adaptatrices peuvent réguler la transduction du signal de manière positive comme négative.
Composants du complexe du récepteur des lymphocytes T
Chaque chaîne du récepteur des cellules T est un membre de la superfamille des immunoglobulines (Ig), et possède un domaine Ig N-terminal variable (V), un domaine Ig constant (C), un domaine transmembranaire et un court domaine cytoplasmique C-terminal. La partie variable de la chaîne alpha possède trois domaines hypervariables ou complementarity determining regions (CDR)), tandis que la chaîne bêta en compte quatre. CDR3 est le principal CDR impliqué dans la reconnaissance de l’antigène présenté, CDR1 de la chaîne alpha interagit avec le côté N-terminal du peptide, tandis que le CDR1 de la chaîne bêta interagit avec le côté C-terminal. On pense que CDR2 reconnaît le complexe majeur d'histocompatibilité (CMH). Il a été montré que le CDR4 de la chaîne bêta n'intervient pas dans la reconnaissance de l’antigène, mais interagit avec les superantigènes.
Complexe récepteur des lymphocytes T-CD3 Le génome humain exprime quatre gènes du récepteur des lymphocytes T, appelés TCRα, TCRβ, TCRγ et TCRδ, qui forment deux hétérodimères distincts : TCRα/TCRβ ou TCRγ/TCRδ. La majorité des lymphocytes T matures exprime les isoformes TCRα et TCRβ, généralement désignés sous le nom de lymphocytes T (ou lymphocytes T αβ), tandis qu’une faible proportion (0,5–5 %) des lymphocytes T (les lymphocytes T γδ) exprime les isoformes TCRγ et TCRδ.
Les deux hétérodimères forment des complexes multiprotéiques avec les chaînes CD3 δ, γ, ε et ζ. Les chaînes du récepteur des lymphocytes T se composent d’une région extracellulaire, d’une région transmembranaire et d’une queue cytoplasmique plus courte. La région extracellulaire contient un domaine variable de type immunoglobuline (V), un domaine constant de type immunoglobuline (C) et un peptide de connexion. Les recombinases RAG1 et RAG2 facilitent l’assemblage du domaine V à partir de segments géniques qui constituent le site de reconnaissance de l’antigène. Le domaine C est utilisé pour les interactions avec les chaînes CD3.
Il existe des différences structurales considérables entre les chaînes αβ et γδ en termes de domaine C et de peptide de connexion, différences qui se reflètent également dans l’assemblage des complexes du récepteur des lymphocytes T, la forme de surface et la distribution des charges. Toutefois, dans les deux complexes, trois dimères de protéines CD3 sont présents : les hétérodimères δε et γε, ainsi que les homodimères ζζ. Ces protéines CD3 s’associent au récepteur des lymphocytes T par des interactions hydrophobes non covalentes et sont nécessaires à une localisation complète du récepteur des lymphocytes T à la surface cellulaire
Co-récepteurs du récepteur des lymphocytes T Les premières études ont montré que des lymphocytes T exprimant un hétérodimère commun TCRα/TCRβ mais ayant des fonctions distinctes — par exemple, les lymphocytes T cytotoxiques qui détruisent directement les cellules infectées et un sous-ensemble de lymphocytes T auxiliaires qui aident les lymphocytes B — peuvent être facilement distingués par l’expression de molécules de surface cellulaire mutuellement exclusives, CD8 et CD4. Des études ultérieures ont indiqué que ces deux récepteurs jouent un rôle important dans l’association avec les molécules du complexe majeur d'histocompatibilité et sont donc appelés corécepteurs.Les molécules CD4 et CD8 jouent toutes deux un rôle crucial au cours du développement des lymphocytes T en aidant le complexe TCR à sélectionner différentes classes de molécules du complexe majeur d'histocompatibilité.
À l’instar des molécules du récepteur des lymphocytes T, les molécules CD4 et CD8 possèdent un domaine extracellulaire, un domaine transmembranaire et une courte queue intracellulaire. Bien que CD8 et CD4 agissent tous deux comme corécepteurs avec des fonctions similaires, ils ne présentent qu’une faible similarité structurale. Le domaine extracellulaire de CD4 contient deux domaines de type V (D1 et D3) et deux domaines de type C. CD4 agit comme un monomère à la surface des lymphocytes T, utilisant le domaine D1 pour la reconnaissance du complexe majeur d'histocompatibilité et la queue cytoplasmique pour l’interaction avec la tyrosine kinase spécifique des lymphocytes non réceptrice.
En revanche, le domaine extracellulaire de CD8 ne contient qu’un seul domaine de type V. Toutefois, deux isoformes de CD8, CD8α et CD8β, sont exprimées et peuvent former des homo- ou des hétérodimères. La majorité des lymphocytes T CD8 positifs expriment CD8 sous forme d’hétérodimère ; certains lymphocytes T CD8 positifs — par exemple les lymphocytes intraépithéliaux et les précurseurs de cellules mémoire — l’expriment sous forme d’homodimère αα.
Ligands du récepteur des lymphocytes T