vignette|Lymphocyte NK humain.
Les lymphocytes NK sont de grands lymphocytes granuleux partageant un progéniteur lymphoïde commun avec les deux piliers de l’immunité adaptative : les lymphocytes B et les lymphocytes T. Cependant, les lymphocytes NK n’expriment ni CD3, ni le récepteur des lymphocytes B, ni le récepteur des lymphocytes T. Une caractéristique déterminante des lymphocytes NK est leur forte cytotoxicité, ainsi que leur capacité à reconnaître et éliminer rapidement les menaces, ce qui suggère une pression évolutive importante chez les organismes dépourvus d’immunité adaptative pour disposer de cellules NK rapides, efficaces et dotées d’un répertoire adéquat de récepteurs activateurs afin de survivre aux agressions telles que les infections virales ou l’intrusion d’éléments non-soi. Les lymphocytes NK sont uniques parmi les cellules de l’immunité innée, car elles utilisent des mécanismes similaires à ceux de l’immunité adaptative pour neutraliser ces agressions.
Découverte Découvertes dans les années 1960, ces cellules tirent leur nom du fait qu'elles n'ont pas besoin de l'activation d'un lymphocyte CD4+ pour avoir une action cytotoxique.Smith HJ. Antigenicity of carcinogen-induced and spontaneous tumours in inbred mice. Br J Cancer (1966) 20:831–7. doi:10.1038/bjc.1966.95. L'existence de lymphocytes cytotoxiques naturels ou lymphocytes NK (sigle de l'anglais Natural Killer, signifiant « tueur naturel ») aussi appelés cellules tueuses naturelles ayant des propriétés anti-tumorales intrinsèques et innées a été découverte lors d'expérience avec des lymphocytes T. L'activité des cellules NK a d'abord été observée dans les cellules mononucléaires du sang périphérique humainOldham RK, Siwarski D, McCoy JL, Plata EJ, Herberman RB. Evaluation of a cell-mediated cytotoxicity assay utilizing 125 iododeoxyuridine-labeled tissue-culture target cells. Natl Cancer Inst Monogr (1973) 37:49–58.Pross HF, Jondal M. Cytotoxic lymphocytes from normal donors. A functional marker of human non-T lymphocytes. Clin Exp Immunol (1975) 21:226–35.; cependant, ces gros lymphocytes granuleux résident dans plusieurs tissus lymphoïdes et non lymphoïdes, notamment la moelle osseuse, les ganglions lymphatiques, la peau, l'intestin, les amygdales, le foie et les poumons.
Les lymphocytes NK ont été découverts dans les années 1960 et, en 10 ans, les chercheurs ont commencé à explorer une population de lymphocytes innés auparavant inconnue, et désignées aujourd'hui sous le nom de cellules tueuses naturelles (NK)Herberman RB, Nunn ME, Holden HT, Lavrin DH. Natural cytotoxic reactivity of mouse lymphoid cells against syngeneic and allogeneic tumors. II. Characterization of effector cells. Int J Cancer (1975) 16:230–9..
Développement et maturation fonctionnelle des cellules NK
Les lymphocytes NK représentent environ 5 à 16 % des lymphocytes humains. Ce sont des cellules provenant de la lignée lymphocytaire proche des cellules des lymphocytes T, mais ne possédant pas de récepteur membranaire aux antigènes comme les lymphocytes. Ce sont de grands lymphocytes granuleux (par opposition aux « petits lymphocytes »), non T (CD3-) non B (CD19-), caractérisés chez l'humain par les marqueurs CD56, CD16 et NK. Les récepteurs du lymphocyte NK sont synthétisés au cours du développement et de la maturation de la cellule puis ceux-ci ne subiront plus de changementKiessling R, Klein E, Pross H, Wigzell H. (1975a). 'Natural' killer cells in the mouse. II. Cytotoxic cells with specificity for mouse Moloney leukemia cells. Characteristics of the killer cell. Eur J Immunol 5: 117–121.
Les lymphocytes NK peuvent être classées comme CD56bright ou CD56dim. CD56bright constituent la majorité des cellules NK et se caractérisent par leur destruction préférentielle des cellules hautement prolifératives. Ainsi ils pourrait avoir un rôle immunorégulateur.
vignette|Origine des cellules tueuses naturelles humaines. On pensait initialement que les cellules NK se développaient exclusivement dans la moelle osseuse. Cependant, des preuves récentes chez l'homme et la souris suggèrent qu'elles peuvent également se développer et mûrir dans les tissus lymphoïdes secondaires y compris les amygdales, la rate et les ganglions lymphatiques. Les progéniteurs cellulaires et les populations intermédiaires qui donnent naissance aux cellules NK sont définis par l'expression différentielle de marqueurs de surface spécifiques à la lignée. Les cellules tueuses naturelles représentent 5 à 20% des lymphocytes circulants chez l'homme.Chez l'homme, des sous-ensembles de cellules NK expriment le récepteur Fc activateur, CD16 et la plupart expriment CD56 [molécule d'adhésion des cellules neurales (NCAM) ou Leu-19]Lanier LL, Phillips JH, Hackett J Jr, Tutt M, Kumar V. Natural killer cells: definition of a cell type rather than a function. J Immunol (1986) 137:2735–9..
Différentes étapes Les cellules souches hématopoïétiques multipotentes donnent naissance à tous les leucocytes et globules rouges dont une branche constitue le progéniteur lymphoïde commun. Les progéniteurs lymphoïdes communs donnent naissance à des cellules lymphoïdes innées Pro-B, Pre-T, et des lignées Pre-NKP. Des travaux récents ont permis de délimiter un total de six étapes du développement des cellules NK humaines en fonction de leur développement à la fois moelle osseuse et ganglion lymphatique :
stade 2a : les cellules CD3ε- CD7+ CD127+ marquent le stade le plus précoce des pré-NK ; stade 2b : il est défini par l'expression de l'IL-1R, un récepteur de l'IL-1β ; stade 3 : l'expression des récepteurs d'activation, y compris NKG2D (CD314, lectine de type C, KLRK1), CD335 (récepteur de cytotoxicité naturelle, NCR1, NKp46) et CD337 marque la transition des cellules NK du stade 2b au stade 3. stade 4 : il est subdivisé en deux parties en fonction de l'expression du récepteur activateur NKP80. La principale distinction des cellules NK au stade 4a est qu'elles expriment des quantités abondantes de CD56 (CD56 bright). Ces cellules NK sont NKP80 - et expriment les niveaux maximaux de NKG2D, CD335, CD337, inhibiteur NKG2A et CD161. Au stade 4b, les cellules NK humaines deviennent positives pour NKP80 et conservent leur statut CD56 bright. alt=|gauche|vignette|Schéma de développement de cellules tueuses naturelles humaines dans la moelle osseuse et les ganglions lymphatiques. On distingue deux types de cellules NK chez l'être humain, regroupées selon la densité des marqueurs membranaires CD56 et CD16 : La régulation négative de l'expression de CD56bright pour devenir CD56dim dans la plupart des cas et l'expression du membre de la superfamille CD16 d'immunoglobulines (FcγRIII) dans un sous-ensemble de cellules NK définissent le stade 5. La plupart des cellules NK humaines dans le sang périphérique sont CD56dim. Les niveaux d'expression de CD56 fournissent une classification fonctionnelle des cellules NK humaines. La plupart des cellules NK humaines dans le sang périphérique sont CD56dim. Les cellules CD56bright NK sont considérées comme moins matures et résident principalement dans les tissus lymphoïdes secondaires tandis que le sous-ensemble CD56dim représente la majorité des cellules NK en circulation. La plupart des cellules population immature de NK se transforment en une population CD56bright mineure (~5 %) qui se transforme en population CD56dim majeure (> 90 %). La régulation négative du CD56 pendant la maturation des cellules NK humaines est fortement associée à l'acquisition d'une cytotoxicité anti-tumorale car les cellules N56 CD56bright sont de puissants producteurs de cytokines inflammatoires, tandis que la fonction cytolytique des cellules NK humaines réside principalement dans la population CD56 dimCooper MA1, Fehniger TA, Caligiuri MA. The biology of human natural killer-cell subsets. Trends Immunol. 2001 Nov;22(11):633-40.
Rôle des cytokines dans le développement des cellules NK Les cytokines sont des médiateurs inflammatoires essentiels qui contrôlent de multiples aspects de la biologie des cellules NK. Les cellules NK expriment les récepteurs des cytokines au début de leur développement et nécessitent une signalisation à travers la chaîne gamma commune (γc) pour leur développement, leur homéostasie et leur fonction. La chaîne γc (CD132) est une glycoprotéine transmembranaire qui sert de sous-unité de signalisation pour IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 et IL-21. Bien que ces cytokines présentent une certaine redondance fonctionnelle, leurs fonctions spécifiques aux cellules au cours d'une réponse immunitaire sont déterminées par l'expression de récepteurs distincts vignette|Rôle des récepteurs gamma dans le développement des cellules tueuses naturelles (NK) L'interleukine-2 et l'IL-15 sont des membres fonctionnellement apparentés de la famille γc des cytokines en ce qui concerne leurs interactions avec les récepteurs. L'IL-2Rα (CD25) est exprimée sur les cellules NK activées et augmente considérablement leur affinité pour l'IL-2 qui stimule leur prolifération et la production de molécules lytiques telles que la perforine et le granzyme B. Étant donné que les cellules NK se trouvent près des zones de cellules T dans les tissus lymphoïdes secondaires, l'IL-2 dérivée des cellules T peut faciliter un échange efficace vital entre les lymphocytes innés et adaptatifs pendant une infection.
l'IL-15 est unique à cet égard. L'IL-15 interagit avec les cellules T Pour que cela se produise, l'IL-15 soluble se lie à l'IL-15Rα sur la surface des cellules qui présentent ce complexe aux cellules NK exprimant les hétérodimères IL2-Rβ / γc. L'IL-15 peut être présentée par les cellules dendritiques et les macrophages ainsi que par les cellules non hématopoïétiques, y compris les cellules stromales et les cellules épithéliales. IL-21 synergise avec IL-2 pour augmenter l'expression de NKG2A, CD25, CD86, CD69, Perforin et Granzyme B et ainsi augmenter la cytotoxicité. Ces cytokines qui utilisent les récepteurs à base de γc sont le lien obligatoire entre les cellules NK et les cellules qui les produisent. Par exemple, les cellules T auxiliaires qui produisent de l'IL-21 peuvent réguler les niveaux d'expression des récepteurs d'activation ou du contenu cytolytique dans les cellules NK. De même, les CD qui produisent IL-15 jouent un rôle essentiel dans la prolifération et l'amorçage des cellules NK
Rôle des récepteurs d'activation codés par la lignée germinale