Les granulocytes neutrophiles ou polynucléaires neutrophiles (PNN) (ou simplement « les neutrophiles ») sont des cellules sanguines . Ce sont des leucocytes ou globules blancs qui ont un rôle majeur dans le système immunitaire. Les neutrophiles constituent le type de leucocytes le plus abondant dans le sang humain. Ils sont exclusivement produits dans la moelle osseuse en très grand nombre, environ 100 milliards par jour. Dans des conditions normales, après la fin d'un processus de formation qui dure environ 6 jours, les neutrophiles entrent dans la circulation, migrent vers les tissus, où ils remplissent leurs fonctions, et sont finalement éliminés par les macrophages, le tout en une journée. Les neutrophiles sont les premières cellules du système immunitaire à réagir. Elles patrouillent constamment dans l’organisme à la recherche de signes d’infections microbiennes. En cas d'infection, ces cellules réagissent rapidement pour piéger et tuer les agents pathogènes envahisseurs. Trois fonctions antimicrobiennes principales sont reconnues aux neutrophiles : la phagocytose, la dégranulation et la libération de matière nucléaire sous forme de pièges extracellulaires à ADN (neutrophil extracellular traps ou NET). Ces fonctions étaient considérées, jusqu'à récemment, comme le seul objectif des neutrophiles. Cependant, les recherches actuelles montrent que les neutrophiles sont des cellules complexes transcriptionnellement actives qui produisent des cytokines, modulent l'activité des cellules voisines et contribuent à la résolution de l’inflammation, régulent les macrophages pour les réponses immunitaires à long terme, participent activement à plusieurs maladies, dont le cancer (Tumor Associated Neutrophil ou TAN), et jouent même un rôle dans le système immunitaire inné à mémoire.
Histoire
Les neutrophiles font partie des cellules granulocytes ou « cellules polynucléaires ». On les appelle polynucléaires en raison d'une erreur historique : de par le caractère plurilobé de leur noyau (de deux à cinq lobes en général), on a longtemps cru que ces cellules possédaient plusieurs noyaux. Les autres granulocytes sont les granulocytes éosinophiles et basophiles. Le qualificatif de « neutrophile » vient aussi d'une caractéristique visible en microscopie optique : après ajout des colorants vitaux usuels (May-Grünwald Giemsa ou MGG), ces cellules restent neutres (elles fixent mal les colorants acides et basiques). Les neutrophiles représentent à eux seuls environ 65 % de l'ensemble des leucocytes du sang, et 99 % des granulocytes.
Morphologie Le polynucléaire neutrophile est une cellule sphérique, possédant un noyau segmenté en plusieurs lobes qui réfléchit la lumière (à cause des nombreuses granulations). Il se déplace de manière adhérente sur la paroi d'autres cellules en projetant des extensions nommées lamellipodes.
Ce mode de déplacement est appelé amœboïde.
Vie d'un neutrophile Les neutrophiles représentent environ 70 % de tous les leucocytes et plus de 100 milliards de cellules sont produites chaque jour dans la moelle osseuse. De là, les neutrophiles pénètrent dans le sang où ils circulent jusqu’à ce qu’ils sortent dans les tissus. Les neutrophiles circulant dans le sang (le nombre dans la prise de sang) ne représentent que 2% des neutrophiles . Une fois que les neutrophiles atteignent la fin de leur durée de vie dans les tissus (moins de 24 heures), ils sont principalement éliminés par les macrophages grâce au processus de phagocytose. Malgré ce renouvellement impressionnant, le nombre de neutrophiles en circulation reste relativement constant grâce à un équilibre délicat entre production et élimination (homéostasie des neutrophiles). Origine : la lignée granulocytaire ou granulopoïése
Les neutrophiles sont produits dans la moelle osseuse à partir de cellules souches hématopoïétiques. Ces cellules se différencient en cellules progénitrices multipotentes (multipotent progenitor ou MPP) qui ne peuvent pas s'auto-renouveler. Les cellules progénitrices multipotentes se transforment ensuite en progéniteurs multipotents à amorçage lymphoïde (lymphoid-primed multipotent progenitor ou LMPP), qui se différencient en progéniteurs granulocytes-monocytes ( granulocyte–monocyte progenitor ou GMP). Ces progéniteurs granulocytes-monocytes, sous le contrôle du facteur de stimulation des colonies de granulocytes ( granulocyte colony-stimulating factor ou G-CSF), s'engagent dans la génération de neutrophiles en se transformant en myéloblastes.
La lignée granulocytaire se subdivise en trois types d'éléments, les neutrophiles, les éosinophiles et les basophiles. Les neutrophiles sont issus des CFU-GM (progéniteur des granulocytes et des monocytes). Lorsque la cellule souche se différencie en granulocyte, il devient un myéloblaste et mature en suivant les divers stades suivants, qui correspondent aux précurseurs : myéloblaste avec apparition de granule contenant de la myéloperoxidase , substance à activité bactéricide ; promyélocyte avec apparition de granule contenant de la lactoferrine , substance à activité bactériostatique ; myélocyte avec apparition de granule contenant de la gélatinase , substance détruisant les cellules par altération de la matrice cellulaire ; métamyélocyte avec apparition de vésicule contenant des récepteurs pour les cytokines comme le récepteur du facteur de nécrose tumorale. ou
Au cours de la différenciation, le neutrophile en développement change son noyau d'une forme ronde en une morphologie en bandes puis lobulée, ainsi que l'expression de divers récepteurs: L'intégrine α4β1 (VLA4), le récepteur de chimiokine CXCR4 , le CXCR2 et le récepteur de type Toll 4 (TLR4). Les cellules du stroma de la moelle osseuse expriment la molécule d'adhésion des cellules vasculaires 1 (VCAM1), un ligand de VLA4, et le facteur 1/SDF-1 dérivé du stroma de chimiokine (CXCL12), un ligand de CXCR4, afin de retenir les cellules progénitrices dans la moelle osseuse.
Les neutrophiles matures contiennent également des granules et des vésicules sécrétoires qui stockent des protéines spécifiques pertinentes pour leurs fonctions. Ces granules se forment à des étapes de différenciation particulières. Les granules primaires (azurophiles) se trouvent entre le stade myéloblaste et promyélocyte. Des granules secondaires (spécifiques) sont détectés aux stades myélocytaire et métamyélocytaire. Les granules tertiaires (gélatinase) se trouvent au stade des cellules en bande. Enfin, les vésicules sécrétoires ne sont détectées que dans les neutrophiles matures. Ces granules stockent un arsenal d'enzymes antimicrobiennes, notamment l'élastase, la myéloperoxydase, les cathélicidines, les défensines et les métalloprotéinases matricielles, qui sont utilisées pour détruire les agents pathogènes envahisseurs.
Sortie des neutrophiles de la moelle osseuse
Une fois matures, les neutrophiles peuvent quitter la moelle osseuse et entrent dans la circulation sanguine. La libération de neutrophiles est étroitement contrôlée puisque seulement 1 ou 2 % de tous les neutrophiles présents dans l’organisme se trouvent dans le sang dans des conditions homéostatiques normales. Les neutrophiles matures sont conservés dans la moelle osseuse grâce à l'action de deux récepteurs de chimiokines, CXCR2 et CXCR4. Les ostéoblastes et autres cellules stromales de la moelle osseuse produisent du CXCL12 et maintiennent les neutrophiles exprimant CXCR4 dans la moelle osseuse. Le G-CSF (Granulocyte colony-stimulating factor) induit la sortie des neutrophiles de la moelle osseuse en interférant avec l'interaction CXCR4-CXCL12 . Le G-CSF provoque la libération de neutrophiles en induisant une régulation positive des ligands CXCR2 sur les mégacaryocytes, une expression réduite de CXCL12 par les cellules du stroma de la moelle osseuse , et également une expression réduite de CXCR4 sur les neutrophiles eux-mêmes. Les ligands de CXCR2, tels que CXCL1, CXCL2, CXCL5 et CXCL8 sont exprimés par les cellules endothéliales en dehors de la moelle osseuse lorsque les neutrophiles doivent être mobilisés dans le sang.
En dehors de la moelle osseuse, la production de neutrophiles est également régulée par un réseau de cytokines qui implique l'interleukine-23 produite par les cellules phagocytaires (macrophages et cellules dendritiques) et l'interleukine-17 produite par les lymphocytes T. Les macrophages et les cellules dendritiques phagocytent les neutrophiles apoptotiques entraînant une réduction de l'IL-23 qui contrôle l'expression de l'interleukine-17 produite par les lymphocytes T.
Circulation et destruction
Les neutrophiles du sang peuvent être mobilisés vers des sites d'infection ou d'inflammation grâce au processus connu sous le nom de cascade d'adhésion leucocytaire . Les cellules endothéliales des vaisseaux sanguins proches du site affecté sont activées et expriment des récepteurs d'adhésion tels que les sélectines E et P. Ces récepteurs se lient aux ligands glycoprotéiques des neutrophiles, les faisant rouler sur l'endothélium. Ensuite, le neutrophile est activé par des chimiokines, qui induisent un état d’affinité élevée pour les intégrines β2. La liaison des intégrines à leurs ligands tels que la molécule d'adhésion intercellulaire-1 (ICAM-1) et ICAM-2 sur les cellules endothéliales provoque une adhésion ferme du neutrophile. Ensuite, les neutrophiles transmigrent dans les tissus périphériques. Une fois que les neutrophiles sont dans les tissus périphériques, ils suivent des gradients de chimioattractants tels que le formyl-méthionyl-leucyl-phénylalanine (fMLF) et l'anaphylatoxine C5a pour atteindre leur cible.
Le nombre constant de neutrophiles dans la circulation est également contrôlé par des signaux centraux délivrés par le système nerveux sympathique. Dans ce cas, les nerfs adrénergiques induisent l'expression temporelle de molécules d'adhésion sur les cellules endothéliales, permettant aux neutrophiles de se lier à l'endothélium et de quitter la circulation. Cette régulation de la migration des neutrophiles dans les tissus suit un schéma circadien.
Une fois dans les tissus, les neutrophiles subissent l'apoptose et sont finalement éliminés par phagocytose par les macrophages résidents et les cellules dendritiques. Les neutrophiles sénescents dans le sang régulent positivement l'expression de CXCR4, ce qui leur permet de retourner dans la moelle osseuse pour leur destruction. La clairance des neutrophiles apoptotiques est également importante pour contrôler la production de neutrophiles dans la moelle osseuse. La phagocytose des neutrophiles apoptotiques déclenche une réponse anti-inflammatoire caractérisée par une réduction de l'IL-23 par les macrophages. la réduction d'IL-23 entraîne une réduction des niveaux d'IL-17 et une moindre production de G-CSF, et finalement, par conséquent, une granulopoïèse réduite.
Fonctions
C'est la première cellule mobilisée par le système immunitaire en présence d'un agent pathogène.