La méthylprednisolone (DCI), aussi appelée 6-alpha-méthylprednisolone, est un corticoïde de la famille des glucocorticoïdes (comme la prednisolone ou le cortisol). Elle est utilisée dans les traitements anti-inflammatoires (allergies…), dans les dérèglements du sang et les vomissements tardifs induits par chimiothérapie. La méthylprednisolone est la substance active du Médrol, du Solumédrol.
Il fait partie de la liste des médicaments essentiels de l'Organisation mondiale de la santé (liste mise à jour en )« WHO Model List of Essential Medicines, 18th list », avril 2013..
vignette|Paquet de méthylprednisolone. 21 comprimés de chacun.
Synthèse vignette |centre |470px|Synthèse de la méthylprednisolone ; avec : , ou formol, méthanal ; ; , ou acide méthanoïque ; ; ; ; ; ou acide éthanoïque.
Pharmacocinétique
L'absorption de la méthylprednisolone L’absorption digestive (dans la partie initiale du jéjunum) de la méthylprednisone est rapide, d’environ 80 % par voie orale après dose unique.
Fixation protéique Dans le plasma, la méthylprednisolone circule en majorité sous forme liée (77 %) à deux protéines de transport : l’albumine, possédant une forte capacité mais une faible affinité, et la transcortine ou « Cortisol Binding Globulin » (CBG), alpha 2 globuline possédant une faible capacité et une forte affinité.
Métabolisme d'élimination La voie métabolique d'élimination de la méthylprednisolone est mal connue. Les principales enzymes impliquées dans l’élimination hépatique de la méthylprednisolone semblent être la 11β-hydroxystéroïde deshydrogénase ainsi que la 20 céto-stéroïde réductase. La 6β -hydroxylation des corticostéroïdes est probablement une voie quantitativement mineure dans ce métabolisme. Cependant, étant dépendante du cytochrome 3A4 (CYP3A4), cette voie peut être significativement influencée par l’administration d’inducteur ou d’inhibiteur enzymatiques. Le métabolisme de la méthylprednisolone est le plus sensible aux inducteurs ou aux inhibiteurs du CYP3A4 comparé a ceux des différents autres glucocorticoïdes. Ce qui induit une série d'interactions médicamenteuses plus présentes dans le cas de la méthylprednisolone que pour les autres glucocorticoïdes.
La cinétique de la méthylprednisolone est linéaire, contrairement à la prednisone qui n'est pas dose-dépendante car elle doit subir une 11β -hydroxylation pour être transformée en prednisolone.
La demi-vie d’élimination plasmatique de la méthylprednisolone est de l’ordre de 180 minutes.
Pharmacodynamique
Relation structure-activité thumb|Noyau prégnane.
Les corticostéroïdes naturels synthétisés par les surrénales ont soit une activité glucocorticoïde, soit une activité minéralocorticoïde, soit les deux.
Les glucocorticoïdes présentent une homogénéité de structure, le noyau prégnane.
Les fonctions nécessaires à l'activité glucocorticoïdes sont les suivantes : cétone (C=O) en 3 ; cétone en 20 ; double liaison 4-5 sur le cycle A ; groupement hydroxyle (OH) en 11. Dans le cas de la méthylprednisolone, il y a ajout d'un méthyl en alpha pour augmenter l'activité anti-inflammatoire de la molécule.
Activité anti-inflammatoire Activité minéralo-corticoïde Demi-vie biologique (heure) Hydrocortisone 1 1 8-12 Cortisone 0,8 0,8 8-12 Prednisolone 4 0,8 12-36 Méthylprednisolone 5 0,5 12-36
Propriétés anti-inflammatoire et immunosuppressive L'action de la méthylprednisolone sur les différents acteurs de l'inflammation et de l'immunité est résumée ci-dessous : inhibition de la transcription des cytokines pro-inflammatoires ; diminution de l’acide arachidonique par la synthèse de lipocortine-1 qui possède une activité anti-phospholipase A2 ; inhibition de l'expression des molécules d'adhésion ; globules blancs : macrophages : diminution de leur différenciation et de leurs activités anti-infectieuses, polynucléaires neutrophiles : augmentation des PNN (polynucléaires neutrophiles) circulants, inhibition de l’adhésion, lymphocytes : diminution du taux de lymphocytes circulants ; diminution de la perméabilité vasculaire et de l’activation des cellules endothéliales, inhibition de l’afflux des leucocytes ; fibroblastes : diminution de la prolifération, diminution de la production de protéines (collagène).
Contrôles apportés au principe actif pour une commercialisation De nombreux contrôles sont apportés aux principes actifs et notamment à la méthylprednisolone. Parmi les contrôles effectués, en voici quelques-uns : température de fusion (environ ) ; spectrophotométrie (UV, IR) ; solubilité dans différents solvants (eau, alcool, dioxane, méthanol, acétone, chloroforme, éther) ; rotation spécifique (comprise entre +79° et +86°) ; résistance à la dessiccation (<1,0 % de pertes) ; résidu à l'allumage (<0,2 % de résidus) ; pureté chromatographique (<1,0 % impureté individuelle ; <2,0 % impuretés totales) ; analyse quantitative (97 % à 103 %). Ces contrôles sont effectués chez le fabricant Pfizer avant commercialisation.
Mode d'action Effet génomique Les glucocorticoïdes se retrouvent dans la circulation sanguine soit sous forme libre, soit liés à une protéine plasmatique. Environ 80 % de la méthylprednisolone est sous forme liée dans la circulation sanguine. Elle se fixe sur deux types de protéines de transport : l'albumine, possédant une forte capacité mais une faible affinité, ou la transcortine ou « Cortisol Binding Globulin » (CBG), possédant une faible capacité mais une forte affinité. Seule la forme libre de méthylprednisolone peut traverser la membrane par diffusion simple pour ensuite aller se fixer sur son récepteur à glucocorticoïde (GR). thumb|136x136px|Récepteur au glucocorticoïde. Le récepteur au glucocorticoïdes est intracellulaire et est fixé à la protéine HSP 90 et immunophiline. Il possède 3 domaines : un domaine pour la fixation du ligand (partie C-terminal), un autre domaine pour la liaison à l'ADN (partie intermédiaire) et un dernier domaine pour l'activation du gène/régulation transcriptionnelle (N-terminal). Le gène codant le GR, composé de neuf exons, est localisé sur le chromosome 5. Un épissage alternatif dans l’exon 9 génère deux isoformes du récepteur, hautement homologues, nommées α et β. Elles sont identiques jusqu’à l’aminoacide 727 puis elles divergent : l’isoforme α (GRα) comportant 50 aminoacides supplémentaires (formant une protéine de 777 aminoacides) contre seulement 15 aminoacides non homologues (formant une protéine de 742 aminoacides) pour l’isoforme β (GRβ). L’isoforme α correspond au GR classique fonctionnant comme facteur de transcription ligand-dépendant alors que l’isoforme β ne fixe pas les agonistes glucocorticoïdes et exerce un effet dominant négatif sur l’activité transcriptionnelle du GRα. Le GRβ est impliqué dans le développement de l’insensibilité aux glucocorticoïdes dans diverses pathologies, associées pour la plupart à une dysrégulation de la fonction immunitaire. thumb|Mode d'action des récepteurs au glucocorticoïde. thumb|Mode d'action des récepteurs au glucocorticoïde. Le glucocorticoïde traverse la membrane cellulaire par diffusion simple. La fixation de l’agoniste va conduire à la dissociation du complexe GR-HSP 90-immunophiline permettant son transfert nucléaire. C’est au sein de ce noyau que le complexe hormone/récepteur va se fixer, au moyen de deux structures dites en « doigts de zinc » (portions très conservées entre tous les récepteurs des hormones stéroïdes), sur les éléments accepteurs du génome. Le complexe L-R interagit avec l'ADN sur le site « Glucocorticoids-Responsive-Elements » ou GRE. Cela stimule la transcription de lipocortine. Celle-ci inhibe la phospholipase A2, une enzyme (une hydrolase) qui libère spécifiquement l'acide gras qui estérifie la fonction alcool secondaire du glycérol d'un phosphoglycéride. Si cet acide gras est l'acide arachidonique, sa métabolisation dans l'organisme peut aboutir aux prostaglandines et aux leucotriènes, médiateurs de l'inflammation.
En produisant la lipocortine-1 qui inhibe la phospholipase A2, on comprend alors comment les glucocorticoides contribuent à faire diminuer l'inflammation. Ce sont des anti-inflammatoires stéroïdiens (AIS).
Mais elle induit aussi la répression de gènes tels ceux qui codent l’ACTH (phénomène à l’origine du rétrocontrôle négatif exercé par le cortisol), de nombreuses cytokines (molécules impliquées dans divers processus immunologiques) ou de collagénases et de la stromélysine (enzymes impliquées en particulier dans la destruction des cartilages dans les arthropathies inflammatoires).
Effet non génomique Certains effets des corticoïdes pourraient être dus à des effets non génomiques sur l'AMP cyclique intracellulaire et sur les transports ioniques. Ces effets surviennent rapidement et donc ne peuvent résulter d'une synthèse de protéines qui nécessite plusieurs heures. Ils apparaissent pour des doses plus élevées (bolus). Citons par exemple l'action rapide des corticoïdes sur la crise d'asthme, la régression rapide des lésions tissulaires lors d'un traumatisme médullaire aigu. L’action non génomique des GRs est de mieux en mieux décrite, par des mécanismes directs et indirects faisant intervenir des interactions protéines–protéines, entre protéines de membrane ou intracytoplasmiques, avec des transporteurs des glucocorticoïdes. Ainsi, il existerait des interactions spécifiques des glucocorticoïdes avec des GR présents au niveau des membranes cellulaires et des effets non génomiques médiés par fixation aux GR cytosoliques. Par exemple, les glucocorticoïdes inhiberaient la recapture de la noradrénaline médiée par le transporteur extraneuronal des monoamines.
Activité anti-inflammatoire Les principales cellules cibles sont les polynucléaires neutrophiles circulants, les macrophages et les cellules fibroblastiques locales.
Les corticoides agissent aussi sur les mécanismes de l'inflammation : réduction de la vasodilatation et de l'œdème, par inhibition de la production des agents vasoactifs : histamine, bradykinine, leucotriène C, prostaglandines ; diminution du chimiotactisme et de l'afflux des leucocytes et monocytes au site de l'inflammation ; diminution des fonctions des cellules phagocytaires (monocytes/macrophages), diminution de la sécrétion d'interleukine-l (IL-1), de TNF-a et d'INF-g, stabilisation des membranes lysosomiales (inhibition de la libération des enzymes protéolytiques).
Activité anti-allergique Inhibition de la dégranulation des mastocytes et des basophiles (augmentation du taux d'AMP, cyclique intracellulaire).
Activité immunosuppressive Inhibition des réactions d'hypersensibilité retardée mais les corticoïdes ne modifient pas la production d'anticorps.
Inhibition de la multiplication des lymphocytes, surtout lymphocytes T CD4+, notamment par inhibition de la synthèse des cytokines pro-inflammatoires activées (IL-1, IL-6, IL-2, INF et TNF).
La baisse de la synthèse d'IL-1 et d'INFg provoque une raréfaction des molécules d'histocompatibilité à la surface des cellules présentatrices d'antigène.
Action sur l'axe hypothalomo-hypophyso-surrénalien (HHS) Les corticoïdes freinent l'axe HHS et cette action est d'autant plus forte avec les composés à demi-vie longue.
Il existe une relation directe entre l'activité anti-inflammatoire et la capacité de bloquer l'axe HHS. De même l'apport d'un radical fluor ou méthyl augmente l'activité anti-inflammatoire donc freine d'autant plus l'axe HHS.
Interaction médicamenteuse et effets secondaires
Interaction médicamenteuse