Les benzodiazépines (BZD) sont une classe de composés organiques formés d'un cycle benzénique fusionné à un cycle diazépine. Sont classés aussi parmi les benzodiazépines les thiénodiazépines, dont la différence est de présenter un cycle thiophène.
Ils forment une classe de médicaments psychotropes, familièrement appelés « anxiolytiques », utilisés dans le traitement médical de l'anxiété, de l'insomnie, de l'agitation psychomotrice, des convulsions, des spasmes, ou dans le contexte d'un syndrome de sevrage alcoolique. Ils sont principalement utilisés comme anxiolytiques, moins pour leurs propriétés hypnotiques, où des molécules proches appelées « non-benzodiazépines » leur sont préférées pour leur action courte et moins propice à des effets résiduels matinaux. Ils possèdent également trois autres effets : antiépileptiques, amnésiantes et myorelaxantes.
Fonctions et risques
Les benzodiazépines sont des modulateurs positifs des récepteurs GABAA. Quand le GABA naturellement produit (ou bien un autre agoniste, comme l'alcool) se fixe à ces récepteurs, la réaction des cellules cibles est amplifiée.
Les risques liés à leur usage leur valent d'être inscrits sur la liste des substances psychotropes en France. Bien qu'ils figurent sur la convention de 1971 sur les produits psychotropes, ils n'y sont pas regroupés dans la même classe que la majorité des produits stupéfiants.
l'usage prolongé de benzodiazépines (plus de quatre semaines pour les hypnotiques, jusqu'à trois mois voire davantage pour les anxiolytiques et myorelaxants) est problématique en raison de l'apparition d'une accoutumance, d'une tolérance et d'une dépendance tant physique que psychologique et d'un syndrome de sevrage aux benzodiazépines à l'arrêt de la consommation avec le risque de l'apparition d'un phénomène de rebond.
Les benzodiazépines sont délivrées seulement sur prescription médicale. Pour la plupart, elles sont listées en tant que substances vénéneuses sur . Les benzodiazépines les plus sujettes au détournement (clonazépam, clorazépate dipotassique, midazolam) suivent en partie la réglementation des stupéfiants, c'est-à-dire : durée de prescription maximum de , ordonnance sécurisée, prescription en toutes lettres Certaines ont même été retirées du commerce du fait d'un potentiel d'abus important.
L'expression « » couvre les utilisations non médicales du médicament, principalement la consommation de benzodiazépines à des fins récréatives... Les benzodiazépines sont parmi les médicaments dont les ordonnances sont les plus falsifiées en France..
Chez les seniors, les benzodiazépines présentent un risque accru pour l'équilibre, les fonctions cognitives ou de dépendance. On estime en 2022 en France, le nombre de prescriptions inappropriées à 13 %, en particulier après l'entrée des personnes âgées dans un EHPAD.
Histoire
La première molécule de la classe des benzodiazépines est apparue dans les années 1960 ; c'est le chlordiazépoxide (Librax) et a été découverte par accident, comme de nombreux médicaments. De nombreuses spécialités ont vu le jour dans les .
Dans le milieu des années 1950, Leo Sternbach, pharmacologue émigré durant la Seconde Guerre mondiale, et travaillant pour Hoffmann-La Roche sur des dérivés de la quinoléine en vue de production de colorants, synthétise la première benzodiazépine : le chlordiazépoxide (Librium). La plupart des nombreuses molécules obtenues lors de ce programme de recherche s'étant révélées sans activité pharmacologique, Leo Sternbach décide d'abandonner l'expérimentation de ces produits. Cependant, l'un de ses élèves, Earl Reader, soumet ces molécules à des tests. C'est dans ce contexte que Lowell Randall mit en évidence, en , ses propriétés sédatives, myorelaxantes, anticonvulsivantes et souligne d'emblée son efficacité et une bonne tolérance . Un brevet fut déposé en pour un médicament qui allait devenir l'un des immenses succès commerciaux dans toute l'histoire de l'industrie pharmaceutique : le Librium (chlordiazépoxyde)... La chlordiazépoxide et le diazépam furent commercialisés par Hoffmann-La Roche sous le nom commercial de « Valium » en 1963, et furent les deux médicaments les plus vendus.
L'introduction des benzodiazépines a conduit au déclin des prescriptions de barbituriques, et ont, dans les , remplacé de loin les anciens médicaments par des médicaments sédatifs et hypnotiques..
Dans les années qui suivirent, d'autres benzodiazépines furent commercialisées telles que le clorazépate (Tranxène), le lorazépam (Témesta, Ativan), l'oxazépam (Seresta, Serax) ou encore le bromazépam (Lexomil, Lectopam). Des comportements impulsifs, par exemple, le chapardage ou autres infractions à la loi, font également partie des réactions « paradoxales » aux benzodiazépines et ont déjà été répertoriées dans la littérature, au début des années 1960, lors de l'arrivée des premières benzodiazépines. Ces nouveaux groupes de médicaments ont fait grandir l'optimisme dans la profession clinique, mais ont rapidement suscité quelques controverses ; en particulier, le risque de dépendance a été perçu durant les années 1980.
Leur usage a vite concurrencé celui des barbituriques au point de rendre ceux-ci obsolètes, car, plus toxiques, ils provoquaient des dépendances associées à des effets indésirables dangereux, avec risque de surdose important. Aujourd'hui les barbituriques ne sont plus que marginalement prescrits dans un but anxiolytique ou hypnotique (bien qu'ils restent très utilisés en anesthésie notamment), car le corps médical leur préfère les benzodiazépines qui ne sont pas aussi toxiques même si un patient en abuse.
Concernant les traitements contre l'insomnie, les benzodiazépines sont devenues moins utilisées que les imizopyridines et les cyclopyrrolones, molécules non-benzodiazépiniques bien que structuralement proches des benzodiazépines, ce qui inclut le zolpidem (Stilnox), le zaleplon et le zopiclone (Imovane, Rhovane)..
Pharmacologie
Pharmacodynamique Le GABA est le principal neurotransmetteur inhibiteur du système nerveux central. Sa fixation sur ses récepteurs induit un influx d'ions chlorure qui hyperpolarise la membrane du neurone. Les benzodiazépines se fixent sur un site connexe à celui du GABA, et ont pour effet de renforcer les effets suivant leur activation par celui-ci ou un autre agoniste (tel que l'alcool). Spécifiquement, ces produits ont une action amplificatrice sur les sous-types de récepteurs GABA-A-alpha-1, 2, 3 et 5.. Ils ne démontrent pas de sélectivité pour certains sous-types plutôt que d'autres.. Seuls certains produits apparentés ont une action davantage sélective, comme le zolpidem (récepteurs alpha-1). et l'étifoxine (récepteurs alpha-2 et 3)., leur conférant ainsi un profil spécifiquement hypnotique ou anxiolytique, respectivement.
On parle d'effet modulateur allostérique positif. Pour une même quantité de GABA, la fréquence d'ouverture du canal ionique sera plus importante, ce qui permettra le passage de plus d'ions chlorure chargés négativement et ipso facto une inhibition plus forte. Contrairement aux barbituriques, les benzodiazépines ne sont pas des agonistes GABA et n'activent pas ce canal d'inhibition directement. Ils ne font que renforcer son activité naturelle, ce qui limite les risques de surdosage..
Pharmacocinétique Les benzodiazépines partagent de nombreuses caractéristiques pharmacocinétiques.
La plupart d'entre elles ont une distribution, et une absorption rapide (< ) (diazépam, alprazolam)Prescription des benzodiazépines à l’hôpital, Centre hospitalier universitaire vaudois, Bulletin d'information CPM 2, février 2005, lire en ligne., alors que d'autres, pour des raisons différentes, possèdent un délai d'action, et une demi-vie d'élimination plus longue.
Certaines benzodiazépines sont excrétées dans l'urine sous forme inchangée, et d'autres subissent une biotransformation et une catabolisation par les enzymes du sous-groupe P450 comme le CYP 3A4..
On distingue en général les benzodiazépines en fonction de leurs demi-vie d'élimination. Elles possèdent ainsi des indications différentes ; les anxiolytiques à demi-vie courte sont en général destinées à traiter l'insomnie tout en préservant le sommeil en limitant l'effet résiduel., le grand mal épileptique, ou les états anxieux passagers, alors que des molécules à plus longue demi-vie sont majoritairement destinées à traiter l'anxiété au quotidien (pendant une durée limitée), pour traiter le sevrage (alcool, benzodiazépines, opiacés). Ces benzodiazépines possèdent en général des métabolites actifs possédant eux aussi une demi-vie longue.
Il existe également une convergence métabolique liée à une similarité structurale entre différentes benzodiazépines. sans_cadre|500x500px|centré
Liste
Une cinquantaine de benzodiazépines sont commercialisées à travers le monde, dont dix-huit actuellement en France. Dans le tableau des benzodiazépines, elles apparaissent en caractères gras.
Substances assimilées à des benzodiazépines Les substances suivantes ne sont pas des benzodiazépines, mais ont des effets similaires aux benzodiazépines hypnotiques et anxiolytiques. Elles sont appelées « benzo- » et font partie de la classe des hypnotiques/anxiolytiques : hypnotiques : zolpidem (Stilnox)zolpidem, Répertoire Biam, janvier 2005., zopiclone (Imovane), zaléplon (Sonata), méprobamate (Equanil) ; anxiolytiques : étifoxine (Stresam), buspirone (Buspar).
La buspirone possède un effet anxiolytique sans les effets secondaires connus des benzodiazépines (sédation, amnésie, relâchement musculaire et propriétés anticonvulsives) et n'induirait aucun phénomène de tolérance ni de dépendance. Il constitue un traitement intéressant pour traiter l'anxiété chez des personnes qui n'ont jamais eu recours aux benzodiazépines..
Il existe aussi des molécules expérimentales, appelées « non-benzodiazépines » ou « x-médicaments », qui ont les mêmes propriétés que les benzodiazépines en agissant sur le récepteur GABA, mais n'ont aucune ressemblance avec les benzodiazépines du point de vue de la structure chimique.
Substances ayant des effets opposés par rapport aux benzodiazépines Les molécules de la famille des bêta-carbolines ont une action inverse sur les récepteurs GABA. Elles ont des effets opposés par rapport aux benzodiazépines : c'est-à-dire anxiogènes (capables de déclencher des crises de panique) et facilitant l'apprentissage dans certaines conditions chez les animaux. Elles présentent des effets secondaires très graves à dosage élevé, ce qui en interdit l'utilisation chez l'être humain G. Chapouthier et P.Venault, « », Trends Pharmacol. Sci., 2001, 22 (10), 491-493, , Résumé en ligne.G. Chapouthier et P. Venault, « Medicin », Chemistry Reviews online, 2004, 1, 91-99..
Indications, posologie Les benzodiazépines sont un anesthésiant de l'état anxieux. L'état anxieux peut ne pas être anormal en soi, c'est une réponse émotive et physiologique de l'organisme à une situation d'alerte en un sens très large. Lorsque l'anxiété devient envahissante et qu'elle entraîne de manière permanente ou discontinue une souffrance significative à l'individu, les symptômes qui en sont la conséquence peuvent être invalidants. Les benzodiazépines en anesthésiant cet état anxieux permettent soit de diminuer, soit de supprimer tout ou une partie de ces symptômes. Les benzodiazépines ne sont en aucune façon indiquées pour traiter les causes de l'anxiété.
L'usage des benzodiazépines comme « antidépresseur » est inadapté. Sur l'échelle simplifiée : état dépressif — état normal — état anxieux, les benzodiazépines se situent comme un correcteur d'un état anxieux et orientent donc plutôt vers l'état dépressif. Les benzodiazépines sont en particulier des « dépressants » (dépresseurs).