thumb|Gélules de fluoxétine, un ISRS. thumb|Formule de la venlafaxine, un IRSNa.
Les antidépresseurs sont des médicaments psychotropes utilisés notamment contre la dépression. On les classe parmi les psychoanaleptiques (car ce sont des stimulants psychiques) : ce sont des thymoanaleptiques (car ils ont une action stimulante sur l'humeur)Koupernik, C., H. Lôo, and E. Zarifian, Précis de psychiatrie. Flammarion médecine-sciences ed. 1982.Lôo, P. and H. Lôo, La Dépression. PUF ed, ed. Q. sais-je? 1991. 127.. Tous les antidépresseurs ont une activité sur les neurotransmetteurs monoaminergiques, soit directement soit indirectement ; ceux qui agissent directement n'interfèrent pas sur les monoamines de la même manière.
D'après un rapport de l'ANSM, après huit semaines d'un traitement par antidépresseur bien conduit, un tiers des patients déprimés traités ont une réponse complète au traitement avec rémission des symptômes, un tiers des patients ont une réponse partielle ou insuffisante au traitement et un tiers des patients ne répondent pas au traitement.
Les différentes classes et molécules d'antidépresseurs ont une efficacité statistiquement équivalente sur la dépression.
Types Antidépresseurs pharmaceutiques Ils peuvent être classés de la façon suivantePsychotropes, , P4 : Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) ; Antidépresseurs tricycliques (ATC) ; Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) ; Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine-noradrénaline (IRSNa) ; Antidépresseur noradrénergique et sérotoninergique spécifique ; Antidépresseurs tétracycliques.
Thymorégulateurs Les thymorégulateurs sont répartis en 3 catégories (les antiépileptiques, les antipsychotiques atypiques et le lithium), mais ils constituent une alternative sûre et efficace. aux antidépresseurs classiques dans les cas de dépression bipolaire ou en "add on" d'un traitement antidépresseur classique. Ces produits, employés à l'origine principalement dans le traitement des troubles bipolaires, s'avèrent en effet efficaces dans celui de la dépression classique (unipolaire).. Les principaux sont : les sels de lithium (traitement de première intention pour les dépressions majeures en cas de non-réponse aux antidépresseurs standards.) ; le valproate ou acide valproïque (Dépakine) (interdit chez la femme en âge de procréer et à utiliser avec précaution chez l'homme en âge de procréer) ; la carbamazepine (Tégretol) ; la lamotrigine (Lamictal), dont l'efficacité est démontrée aussi en cas de non-réponse aux antidépresseurs classiques..
Autres antidépresseurs pharmaceutiques Il existe d'autres antidépresseurs n'entrant pas dans les classes mentionnées ci-dessus. Malgré leur action sur l'humeur, ils sont peu utilisés pour le traitement des épisodes dépressifs. Il s'agit de : l'agomélatine (proche de la mélatonine) ; le bupropion (Zyban), dopaminergique employé pour le sevrage tabagique ; l'amisulpride (neuroleptique ayant un effet antidépresseur à faibles doses uniquement.) ; les hormones thyroïdiennes ; le pramipexole (dopaminergique antiparkinsonien) ; le tramadol (antalgique niveau 2 sérotoninergique).
Antidépresseurs non pharmaceutiques Le millepertuis.. L'inositol
Des hallucinogènes, tels que le LSD ou la psilocybine déjà prescrits par le passé en tant qu'antidépresseurs., sont également étudiés pour leurs effets antidépresseurs... De plus les arylcyclohexylamines montrent un très haut potentiel antidépresseur.
Recherche la kétamine (à faible dose) et autres médicaments glutamatergiques ; des peptides pour empêcher la surexpression anormale de la protéine Elk1 dans l'hippocampe ; la stimulation magnétique transcrânienne, dont le nouveau protocole iTBS ; l'électroconvulsivothérapie ; les anti-inflammatoires comme l'infliximab. Les psychédéliques comme la psilocybine
Mécanismes d'action La pharmacologie (mécanisme d'action) des antidépresseurs n'est pas totalement élucidée. Elle est basée sur l'hypothèse monoaminergique de la dépression. L'hypothèse monoaminergique postule que la dépression serait due à un déséquilibre chimique en monoamines (sérotonine, dopamine, noradrénaline) dans le cerveau. Cette hypothèse n'a jamais été prouvée..
Le mécanisme d'action des antidépresseurs est généralement lié à un effet sur les neurotransmetteurs. Les IMAO (Inhibiteurs de monoamine oxydase) augmentent la concentration en sérotonine, noradrénaline et dopamine en inhibant les enzymes (les monoamines oxydases ou MAO) chargées de leur dégradation. Leur usage requiert pour la plupart une surveillance contraignante de l'alimentation et ils ne sont plus que rarement utilisés. Les antidépresseurs tricycliques inhibent la recapture de divers neurotransmetteurs, y compris la sérotonine, la noradrénaline et la dopamine. Les ISRS (inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine) augmentent la concentration de sérotonine dans la synapse en empêchant sa recapture dans le neurone pré-synaptique (voir synapse). Cette classe d'antidépresseurs est récente (milieu des années 1980). Les IRSNa (inhibiteurs de la recapture de la sérotonine-noradrénaline) inhibent de façon sélective la recapture de la noradrénaline et de la sérotonine. Les antidépresseurs tétracyclique .
Effets épigénétiques Tout effet secondaire épigénétique causé par un médicament peut persister une fois le médicament arrêté. Les antidépresseurs ISRS et les antidépresseurs tricyclique provoquent des altérations à long terme dans l'expression des gènes (épigénétique), sans doute en raison de l'élévation chronique de la sérotonine (5-HT) neurotransmission dans le cerveau.
Par exemple la fluoxétine, prise de manière chronique, provoque une désensibilisation persistante des récepteurs 5HT1A même après l'arrêt du traitement avec l'ISRS. Certains de ces changements d'expression génique sont le résultat d'une structure ADN altérée provoqué par le remodelage de la chromatine. Une étude suggère que l'utilisation chronique d'antidépresseurs peut causer une expression altérée et persistante de gène cérébral conduisant à une neurotransmission catécholaminergique altérée; et des perturbations neuroendocrines telles que la diminution des taux de testostérone, une fertilité réduite et une dysfonction sexuelle persistante (Dysfonction sexuelle liée aux médicaments ISRS).
Recherche néonatale sur des animaux On peut créer des modèles animaux de dépression en donnant de la clomipramine (antidépresseur tricyclique) à des animaux nouveau-nés entre 8 et 21 jours de vie. L'exposition néonatale au citalopram (ISRS) et à l'escitalopram opèrent des changements persistants de la transmission sérotonergique du cerveau, ce qui entraine des changements comportementaux. Ces anomalies comportementales, dues à l'exposition néonatale d'antidépresseurs, présentes chez les animaux adultes sont renversés par un traitement antidépresseurs.
Chez les rats, si les mères en gestation sont mises sous ISRS, la descendance présente des comportements ressemblant à l'autisme..
Néanmoins, chez l'humain, les études en 2017 indiquent qu'il n'y a pas plus de risque d'avoir des enfants autistes si la mère était sous antidepresseur pendant la gestation..
Indications Les antidépresseurs ont une indication dans les troubles dépressifs majeurs unipolairesAFSSAPS « Bon usage des médicaments antidépresseurs dans le traitement des troubles dépressifs et des troubles anxieux de l’adulte » octobre 2006. et, éventuellement, dans les épisodes dépressifs caractérisés mais d’intensité légère, uniquement en cas d’échec de la psychothérapie.
De nombreux troubles anxieux sont une indication à un traitement antidépresseur.
Ils peuvent avoir un intérêt dans des maladies non psychiatriques comme la cataplexie, les accidents vasculaires cérébraux et les douleurs chroniques (notamment les douleurs neuropathiques, inacessibles aux antalgiques classiques).
Efficacité Tous les antidépresseurs présentent la même efficacité clinique Simon, G.E. « Evidence review: efficacy and effectiveness of antidepressant treatment in primary care » General Hospital Psychiatry 2002;24(4):213-24.Zarifian, Mission générale concernant la prescription et l'utilisation des médicaments psychotropes en France. 1996. .. Cette efficacité est régulièrement remise en cause parce que de nombreuses études négatives (c'est-à-dire ne prouvant pas l'efficacité de ces médicaments) ne sont pas publiées, ce qui fausserait leur évaluationTurner EH, Matthews AM, Linardatos E, Tell RA, Rosenthal R, Selective publication of antidepressant trials and its influence on apparent efficacy, N Engl J Med, 2008;358:252-60 (Effet qui est communément appelé l'effet Tiroir). De plus la différence d'efficacité entre les antidépresseurs et un placebo est très faible. Ainsi environ 50 % des patients inclus dans les études cliniques sur les antidépresseurs connaissent une amélioration de leur score de dépression mesuré à partir de l'échelle de Hamilton contre 40 % chez les patients ayant reçu un placeboLes Médicaments psychiatriques démystifiés, David Healy, Elsevier, 2009 FreemantleN., Mason J., Phillips T. « Predictive value of pharmacological activity for the relative efficacy of antidepressants drugs. Meta-regression Analysis » Br J Psychiatry 2000;177:292-302. Un médicament légèrement sédatif peut apparaître comme un traitement de la dépression si l'échelle d'évaluation comporte des questions relatives à l'anxiété ou à la qualité du sommeil. La différence d'efficacité entre les antidépresseurs et le placebo augmenterait avec le degré de sévérité de la dépression, mais cette différence demeure faible, même pour les dépressions sévères Kirsch I, Deacon BJ, Huedo-Medina TB, Scoboria A, Moore TJ « Initial Severity and Antidepressant Benefits: A Meta-Analysis of Data Submitted to the Food and Drug Administration » PLoS Med 2008;5(2):e45 .
De nombreuses études visent à comparer les antidépresseurs entre eux. Ainsi une étude avait pour but de comparer douze antidépresseurs de seconde génération dans le traitement de la dépression majeure en excluant les tricycliques. Elle a montré qu'il n'y avait aucune différence statistique significative d'efficacité entre le citalopram, le milnacipran et le bupropion et sept autres antidépresseurs, à l'exception de la réboxétine, qui est significativement moins efficace que les dix autres molécules étudiées. En d'autres termes, le citalopram est aussi efficace que le milnacipran, le bupropion, la sertraline, l'escitalopram, la fluoxétine, la venlafaxine… mais plus efficace que la réboxetine. Même raisonnement pour le minalcipran et le bupropion (fig3. 752). Leur estimation indique que l'escitalopram, la mirtazapine et la venlafaxine sont plus efficaces que la duloxétine, la fluoxétine, la fluvoxamine, la paroxétine et la réboxetine (figure 3. 752). Elle indique également que la sertraline est plus efficace que la fluoxétine, la paroxétine et la réboxetine. Enfin leur estimation révèle que la duloxétine et la paroxétine sont moins bien tolérées que l'escitalopram et la sertraline. Les auteurs de cette étude ayant bénéficié du soutien financier de nombreux laboratoires, il convient d'interpréter leurs conclusions avec beaucoup de précautions d'autant qu'ils n'ont pas introduit dans leur analyse les antidépresseurs tricycliques, beaucoup moins coûteux et donc moins rentables (754), mais aussi moins bien tolérés. L'efficacité des antidépresseurs ne se manifeste en général qu'après quatre semaines de traitement.