Le syndrome de Marfan, ou maladie de Marfan, est une maladie génétique des tissus conjonctifs à transmission autosomique dominante. Elle atteint l'ensemble des organes du corps humain avec des degrés très variables dans ses manifestations cliniques. Les organes les plus touchés sont l'œil, le squelette et le système cardiovasculaire.
Historique Il doit son nom au , un pédiatre français qui le décrivit en 1896 en le découvrant chez une enfant de cinq ans à partir d'une dolichosténomélie qui, plus tard, sera renommée syndrome de Marfan.
En 1968, fait la première intervention, qui porte son nom, sur un patient souffrant de cette maladie. Elle consiste en un remplacement de l'aorte ascendante et de la valve aortique par un tube valvulé, avec réimplantation des artères coronaires Bentall H, De Bono A, A technique for complete replacement of the ascending aorta, Thorax, 1968;23:338–9.
Un traitement par médicaments bêta-bloquants a été proposé dès 1971 Halpern BL, Char F, Murdoch JL, Horton WB, McKusick VA, A prospectus on the prevention of aortic rupture in the Marfan syndrome with data on survivorship without treatment, Johns Hopkins Med J, 1971;129:123–129.
Le substrat génétique a été identifié en 1991 Dietz HC, Cutting GR, Pyeritz RE, et al. Marfan syndrome caused by a recurrent de novo missense mutation in the fibrillin gene, Nature, 1991;352:337-339.
Épidémiologie Le syndrome de Marfan est une maladie génétique rare. Elle touche une personne sur Judge DP, Dietz HC, Marfan’s syndrome, Lancet, 2005;366:1965–1976. C'est une maladie héréditaire autosomique dominante, ce qui signifie qu'un enfant sur deux risque d'être atteint, quel que soit son sexe, si l'un de ses deux parents est atteint, mais un tiers des cas est dû à des mutations spontanées (non héréditaire) Keane MG, Pyeritz RE, Medical management of marfan syndrome, Circ, 2008;117:2802-2813. Dans les formes non familiales, un âge paternel avancé semble être un facteur de risque peu prononcé.
La principale cause de morbidité et de mortalité est en rapport avec l'atteinte des vaisseaux : dilatation de l'aorte, dissection de l'aorte, prolapsus de la valve mitrale avec ou sans insuffisance mitrale, prolapsus de la tricuspide, dilatation de l'artère pulmonaire.
Avec une prise en charge correcte, l'espérance de vie de ces patients ne diffère pas de celle de la population générale.
Cause
Le syndrome de Marfan est en rapport avec une mutation du gène fibrilline-1 (FBN1) se manifestant parfois dès la naissance avec des signes évidents et une progression rapide de la maladie jusqu'à une manifestation unique de la maladie. Le gène dont la mutation provoque la maladie est situé sur le chromosome 15.
On a décrit près de différentes sur ce gène entraînant des maladies plus ou moins graves Faivre L, Collod-Beroud G, Loeys B et al. [Am J Hum Genet Effect of mutation type and location on clinical outcome in 1,013 probands with Marfan syndrome or related phenotypes and FBN1 mutations: an international study], Am J Hum Genet. 2007;81:454–466. Il semble également exister une augmentation de l'activité de la TGF bêta (en ) Ikonomidis JS, Jones JA, Barbour JR et al. Expression of matrix metalloproteinases and endogenous inhibitors within ascending aortic aneurysms of patients with Marfan syndrome, Circulation, 2006;114:I365–70, dont le dosage sanguin montre des taux élevés en cas de Marfan, ce qui présente un intérêt comme test diagnostic potentiel Matt P, Schoenhoff F, Habashi J, Circulating Transforming Growth Factor-β in Marfan syndrome, Circulation, 2009;120:526-532.
Ainsi une anomalie des tissus conjonctifs, constitués du collagène, est due à une anomalie des microfibrilles participant à la cohérence des tissus conjonctifs. Les conséquences résultant de cette anomalie se traduisent par une altération de la media.
Une mutation du gène TGFBR2, codant le récepteur de la TGF bêta, donne un syndrome apparenté, parfois appelé Mizuguchi T, Collod-Beroud G, Akiyama T et al. Heterozygous TGFBR2 mutations in Marfan syndrome, Nat Genet, 2004;36:855–860, dont l'évolution et le pronostic est proche du syndrome classique Attias D, Stheneur C, Roy C et al. Comparison of clinical presentations and outcomes between patients with TGFBR2 and FBN1 mutations in Marfan Syndrome and related disorders, Circulation, 2009;120:2541-2549.
Physiopathologie
Le syndrome de Marfan est une affection des tissus conjonctifs qui jouent un rôle prépondérant dans l'organisme. C'est une maladie pouvant affecter tout le corps.
La protéine codée par le gène FBN1 muté est l'un des composants des micro-fibrilles intervenant, avec les intégrines dans l'adhésion à la matrice extracellulaire. Il existe un modèle animal de souris génétiquement modifié porteur d'un déficit en fibrilline-1, chez laquelle on retrouve une expression anormalement élevée d'un facteur de croissance, le TGF-β ( β) qui pourrait être responsable des signes de la maladie<ref> Neptune ER, Frischmeyer PA, Arking DE, et al. [https://www.nature.com/ng/journal/v33/n3/abs/ng1116.htmlDysregulation of TGF-β activation contributes to pathogenesis in Marfan syndrome], Nat Genet, 2003 ; 33:407-411.</ref>.
Vaisseaux
Le syndrome de Marfan attaque la media résistante à l'état naturel qui s'affaiblit à la suite d'une fragmentation des fibres élastiques ou d'une mort de cellules musculaires lisses. On parle parfois de nécrose kystique de la media. Cet aspect est très spécifique du Marfan mais peut se voir parfois lors d'autres maladies.
Cœur
La maladie affecte les valves cardiaques, notamment la mitrale et l'aortique. Le prolapsus de la valve mitrale est présent dans plus de la moitié des cas Weyman AE, Scherrer-Crosbie M, Marfan syndrome and mitral valve prolapse, J Clin Invest, 2004 ; 114:1543–1546. et se présente comme une forme particulière d'insuffisance mitrale où la valve fuit par excès de tissu valvulaire. Cette fuite est le plus souvent minime mais peut être, parfois, plus importante, nécessitant une réparation chirurgicale.
En dehors de toute atteinte valvulaire, l'électrocardiogramme montre souvent des anomalies non spécifiques. Des troubles du rythme d'origine ventriculaire peuvent provoquer des morts subites Yetman AT, Bornemeier RA, McCrindle BW, Long-term outcome in patients with Marfan syndrome: is aortic dissection the only cause of sudden death?, J Am Coll Cardiol, 2003 ; 41:329–332..
Symptômes Le syndrome de Marfan n'a aucun rapport avec le niveau intellectuel. Il se manifeste par divers signes physiques, avec des degrés de sévérité différents selon les individus. La liste, non exhaustive, des symptômes les plus fréquemment rencontrés est :
grande taille ; croissance anormale des os, ectasie durale et maigreur ; subluxation du cristallin ; hyperlaxité ligamentaire ; anévrisme de l'aorte initiale (à son émergence du cœur) et dissection aortique ; prolapsus de la valve mitrale ; des pneumothorax spontanés ; présence très fréquente de vergetures à localisation atypique (haut des épaules ou milieu du dos).
La myopie est la manifestation oculaire la plus constante. L'ectopie du cristallin est une caractéristique de la maladie et atteint 60 % des malades. Il existe aussi un risque accru de décollement de la rétine, glaucome, et de cataracte précoce. La manifestation la plus fréquente est la subluxation du cristallin.
L'atteinte du squelette est caractérisée par une croissance exagérée des membres avec, aux mains, une arachnodactylie caractéristiquearachnodactylie caractéristique proposée par , sur le site Nature.com consulté le 26 juillet 2012. et une hyperlaxité des articulations. Les membres sont disproportionnés par rapport au tronc (dolichosténomélie). Les cartilages costo-sternaux poussent le sternum en avant (pectus carinatum) ou en arrière (pectus excavatum).
La scoliose serait volontiers présente (entre un et six cas sur dix), souvent thoracolombaire de courbure moyenne à sévère avec hyperlordose ou cyphose (parfois majorée après grossesse). Instabilité cervicale supérieure et spondylolisthésis sont décrits. L'ectasie durale lombosacrée, critère important, serait le reflet de l'effet de la gravité sur une dure-mère anormale.
Il existe dans un quart des cas des anévrismes artériels, hors aorte, dont la localisation la plus fréquente est les artères iliaquesLopez-Sainz A, Mila L, Rodriguez-Palomares J et al. Aortic branch aneurysms and vascular risk in patients with Marfan syndrome, J Am Coll Cardiol, 2021;77:3005-3012.
Diagnostic Le diagnostic inclut l'intervention d'un certain nombre de praticiens, notamment l'orthopédiste, l'ophtalmologue, le chirurgien-dentiste, le cardiologue ainsi que le médecin généraliste.
L'examen comprend entre autres : l'interrogatoire, recherche de signes physiques et fonctionnels et l'analyse génétique.
Des critères cliniques ont été définis à Gand (Belgique) en 1996 DePaepe AM, Devereux RB, Dietz HC, Hennekam RCM, Pyeritz RE, Revised diagnostic criteria for the Marfan syndrome, Am J Med Genet, 1996;62:417–426.
Pronostic Il est essentiellement lié aux problèmes de l'aorte avec un risque de dilatation (anévrisme) ou de dissection aortique (déchirure de la paroi interne), voire de rupture. Le risque est d'autant plus grand que son diamètre est élevé Roman MJ, Rosen SE, Kramer-Fox R, Devereux RB, Prognostic significance of the pattern of aortic root dilation in the Marfan syndrome, J Am Coll Cardiol, 1993;22:1470–1476, ce dernier pouvant être mesuré lors d'une échocardiographie, lors d'un scanner ou lors d'une IRM.
Sans traitement médical, l'espérance de vie atteignait Pyeritz RE, Marfan syndrome: 30 years of research equals 30 years of additional life expectancy, Heart 2009;95:173-175. Si le patient est bien suivi, elle s'approche de la durée de vie normale avec l'arsenal thérapeutique actuel.
D'autres complications graves, mais plus rares, peuvent survenir : insuffisance cardiaque sur une insuffisance mitrale, troubles du rythme cardiaque…
La grossesse majore le risque de complications et doit donc être soigneusement surveillée.
Traitement Traitement médical Les médicaments bêta-bloquants amortissent l'impact du flux systolique sur la média affaiblie de l'aorte. Ils diminuent la progression de la dilatation de l'aorte Shores J, Berger KR, Murphy EA, Pyeritz RE, Progression of aortic dilatation and the benefit of long-term [beta-adrenergic blockade in Marfan’s syndrome], N Engl J Med, 1994;330:1335–1341 et pourraient diminuer le risque de complications bien que cela ne soit pas prouvé explicitement Ladouceur M, Fermanian C, Lupoglazoff J-M et al. Effect of beta-blockade on ascending aortic dilatation in children with the Marfan syndrome, Am J Cardiol, 2007;99:406–409.