"Parácrino" redirixe aquí. A sinalización parácrina é un tipo de comunicación celular na cal unha célula produce unha molécula sinalizadora que induce cambios nas células veciñas, alterando o comportamento ou a diferenciación de ditas células. As moléculas sinalizadoras que realizan este labor denomínanse factores parácrinos, e difunden ata distancias relativamente curtas (teñen unha acción local), o que o oposto do que fan os factores endócrinos (que son hormonas que viaxan a distancias moito maiores por vía circulatoria), ou do que ocorre nas interaccións xustácrinas (nas que hai unha conexión célula-célula directa pola que se envía o sinal), ou autócrinas (nas que a molécula sinalizadora actúa sobre a membrana da mesma célula que a produciu). As células que producen os factores parácrinos segregan estes nas contornas extracelulares inmediatas. Os factores despois viaxan ata as células veciñas nas cales o gradiente do factor que reciben determina o efecto. Con todo, a distancia exacta á que os factores parácrinos poden viaxar non é moi precisa.
miniatura|500px|dereita|Visión xeral das vías de transdución de sinais.
Aínda que a sinalización parácrina orixina respostas diversas nas células inducidas, a maior parte dos factores parácrinos utilizan un conxunto relativamente simplificado de receptores e vías. De feito, diferentes órganos do corpo (e mesmo de diferentes especies) utilizan conxuntos similares de factores parácrinos no desenvolvemento diferencial. Estes receptores e vías moi conservados poden estar organizados en catro familias principais baseadas en estruturas similares: familia do factor de crecemento de fibroblastos (FGF), familia de Hedgehog, familia Wnt, e superfamilia do TGF-β. A unión dun factor parácrino ao seu respectivo receptor dá inicio a fervenzas de transdución de sinais, que orixinan diferentes respostas.
Factores parácrinos que inducen unha resposta en células competentes Para que os factores parácrinos induzan con éxito unha resposta na célula receptora, a célula debe ter dispoñibles os receptores axeitados na membrana celular para recibir o sinal, é dicir, debe ser competente. Ademais, a célula que responde debe tamén ter a capacidade de ser inducida por medio dalgún mecanismo.
Familia do factor de crecemento de fibroblastos (FGF) Aínda que a familia do factor de crecemento de fibroblastos (FGF) de factores parácrinos ten unha ampla variedade de funcións, hai evidencias importantes que apoian a idea de que o que fan principalmente é estimular a proliferación e diferenciación. Para realizar as súas diversas funcións, os FGFs poden sufrir un splicing alternativo ou mesmo ter diferentes codóns de iniciación para así orixinar centos de isoformas diferentes de FGF.
Unha das funcións máis importantes dos receptores de FGF (FGFR) é interviren no desenvolvemento das extremidades. Esta sinalización implica a nove isoformas do receptor formadas por splicing alternativo. Fgf8 e Fgf10 son dúas das moléculas fundamentais para o desenvolvemento das extremidades. Na iniciación da formación do antebrazo e no crecemento das patas en ratos, sinais axiais procedentes do mesoderma intermedio producen Tbx5, o cal despois envía sinais ao propio mesoderma para que produza Fgf10. Despois, o Fgf10 envía sinais ao ectoderma para que empece a produción de Fgf8, o cal tamén estimula a produción de Fgf10. A deleción de Fgf10 orixina ratos sen patas.
Ademais, a sinalización parácrina de Fgf é esencial no desenvolvemento do ollo dos polos. O ARNm de Fgf8 está localizado na parte que se diferenciará despois como a retina neural da copa óptica. Estas células están en contacto coas células ectodérmicas externas, que acabarán formando o cristalino.
O fenotipo e a supervivencia dos ratos despois de sufriren un knockout dalgúns xenes de FGFR é: Xene de FGFR con knockout Supervivencia Fenotipo Fgf1 Viable Non está claro Fgf3 Viable Oído interno, diferenciación do esqueleto (rabo) Fgf4 Letal Proliferación da masa celular interna Fgf8 Letal Defectos na gastrulación, desenvolvemento do sistema nervioso central, desenvolvemento das patas Fgf10 Letal Desenvolvemento de múltiples órganos (patas, timo, pituitaria...) Fgf17 Viable Desenvolvemento cerebelar
Vía da receptor tirosina quinase (RTK) A sinalización parácrina por medio de factores de crecemento dos fibroblastos e os seus respectivos receptores utiliza a vía da receptor tirosina quinase. Esta vía de sinalización foi moi estudada en ollos de Drosophila e cancros humanos.
A unión do FGF ao FGFR fosforila a quinase inactiva da vía, activando a vía RTK. Esta vía empeza na superficie da membrana plasmática, onde un ligando se une ao seu receptor específico. Os ligandos que se unen a RTKs poden ser os factores de crecemento de fibroblastos, factores de crecemento epidérmico, factores de crecemento derivados de plaquetas, e factor de célula nai. Isto dimeriza o receptor transmembrana con outro receptor RTK, o que causa a autofosforilación e o subseguinte cambio conformacional do receptor homodimerizado. Este cambio conformacional activa a quinase dormente de cada RTK nun residuo de tirosina. Debido a que o receptor abrangue todo o grosor da membrana (desde o medio extracelular atravesando toda a bicapa lipídica, e chega ao citoplasma), a unión do receptor ao ligando tamén causa a transfosforilación do dominio citoplasmático do receptor.
Unha proteína adaptadora (como a SOS) recoñece a tirosina fosforilada no receptor. Esta proteína funciona coma unha ponte que conecta a RTK a unha proteína intermedia (como GNRP), dando comezo á fervenza de sinalización intracelular. Á súa vez, a proteína intermediaria estimula a Ras unida a GDP á Ras unida a GTP activada. A proteína GAP finalmente devolve a Ras ao seu estado inactivo. A activación de Ras ten o potencial de iniciar tres vías de sinalización que están máis abaixo na fervenza: a vía Ras→Raf→quinase MAP, a vía PI3 quinase, e a vía RaI. Cada vía leva á activación de factores de transcrición, que entran no núcleo para alterar a expresión xénica.
miniatura|dereita|Diagrama que mostra compoñentes clave dunha vía de transdución de sinais.
Receptor RTK e cancro A sinalización parácrina por factores de crecemento entre células veciñas exacerba a carcinoxénese. As formas mutantes dunha soa RTK poden ter un papel causal en moitos tipos de cancro. O protooncoxene Kit codifica un receptor tirosina quinase que ten como ligando unha proteína parácrina chamada factor de células nai (SCF), que é importante na hematopoese (formación de células sanguíneas). O receptor Kit e os receptores tirosina quinase relacionados en realidade son inhibitorios e suprimen efectivamente o disparo do receptor. As formas mutantes do receptor Kit, que disparan constitutivamente de modo independente de ligando, encóntranse en diversos tumores malignos.
Vía RTK e cancro As investigcións sobre o cancro de tiroide serviron para aclarar a teoría de que a sinalización parácrina pode axudar a crear microambientes tumorais. A transcrición de quimiocinas está regulada á alza cando Ras está no seu estado unido a GTP. As quimiocinas son despois liberadas da célula, e quedan libres para unirse a outras células próximas. Este bucle de retroalimentación positiva é creado pola sinalización parácrina entre as células veciñas. Así, a transcrición constitutiva de proteínas reguladas á alza forman uns ambientes ideais para que se orixinen tumores. As múltiples unións de ligandos aos receptores RTK sobreestimulan a vía Ras-Maf-MAP, o cal potencia a capacidade mitoxénica e invasiva das células.
Vía Jak-STAT Ademais da vía RTK, os factores de crecemento de fibroblastos poden tamén activar a fervenza de sinalización Jak-STAT. Os receptores Jak-STAT, en vez de levaren dominios de tirosina quinase asociados covalentemente, forman complexos non covalentes con tirosina quinases da clase Jak (quinase Xano, en inglés Janus kinase). Estes receptores son para a eritropoetina (importante para a eritropoese), trombopoetina (importante para a formación de plaquetas), e o interferón (importante para mediar na función das células inmunitarias).
Despois da dimerización dos receptores de citocinas que segue á unión de ligandos, as Jaks transfosforílanse unhas a outras. As fosfotirosinas resultantes atraen a proteínas STAT. As proteínas STAT dimerízanse e entran no núcleo para actuar como factores de transcrición para alterar a expresión xénica. En particular, a STATS transcribe xenes que colaboran na proliferación e supervivencia celular, como myc.
O fenotipo e a supervivencia de ratos que se observa despois de facer un knockout dalgúns xenes Jak ou STAT móstrase na táboa: Xene con knockout Supervivencia Fenotipo Jak1 Letal Déficits neurolóxicos Jak2 Letal Eritropoese deficiente Stat1 Viable Ananismo humano e síndromes de craniosinostoses Stat3 Letal Fenotipos específicos de tecidos Stat4 Viable Diferenciación de células Th1 guiada por IL-12 defectuosa, incremento da susceptibilidade a patóxenos intracelulares
Vía Jak-STAT aberrante e mutacións no óso A vía Jak-STAT é instrumental no desenvolvemento das extremidades, especificamente pola súa capacidade de regular o crecemento óseo por medio de sinalización parácrina con citocinas. Porén, as mutacións nesta vía foron implicadas en graves formas de ananismo: displasia tanatofórica (letal) e ananismo acondroplásico (viable). Isto débese a unha mutación nun xene Fgf, que causa unha activación prematura e constitutiva do factor de transcrición Stat1. A división das células condrocíticas remata de forma prematura, dando como resultado un ananismo letal. O crecemento dos ósos das extremidades e das costelas vese alterado, e a incapacidade de expandirse da caixa torácica impide que o neonato respire.
Vía Jak-STAT e cancro A investigación da sinalización parácrina na vía Jak-STAT revelou o seu potencial para activar o comportamento invasivo das células epiteliais de ovario. Esta transición epitelial-mesenquimal é moi evidente nas metástases. A sinalización parácrina a través da vía Jak-STAT é necesaria para a transición de células epiteliais estacionarias a células mesenquimais móbiles, que son quen de invadir os tecidos que as rodean. Só a vía Jak-STAT induce as células migratorias.
Familia Hedgehog A familia proteica de Hedgehog está implicada na indución de tipos celulares e na creación de fronteiras entre tecidos e patróns corporais e encóntrase en todos os organismos bilaterais. As proteínas Hedgehog foron descubertas e estudadas en Drosophila. A palabra significa "ourizo cacheiro" pola forma das larvas con mutacións para esta proteína. As proteínas Hedgehog producen sinais fundamentais para o establecemento das extremidades e do plan corporal das moscas da froita e para a homeostase dos tecidos adultos, implicadas na embrioxénese tardía e na metamorfose. En vertebrados atopáronse polo menos tres homólogos da hedgehog de "Drosophila", que son: sonic hedgehog, desert hedgehog, e Indian hedgehog. A sonic hedgehog (SHH) exerce varias funcións no desenvolvemento de vertebrados, actuando como mediadora de sinalizacións e regulando a organización do sistema nervioso central, extremidades e a polaridade das somitas. A desert hedgehog (DHH) exprésase nas células de Sertoli e está implicada na espermatoxénese. A Indian hedgehog (IHH) exprésase no intestino e cartilaxe, e é importante no crecemento óseo posnatal.
Vía de sinalización Hedgehog miniatura|esquerda|Produción do represor transcricional CiR cando Hh non está unida a Patched. No diagrama, "P" representa fosfato. miniatura|dereita|Cando Hh está unida a Patched (PTCH), a proteína Ci pode actuar como factor de transcrición no núcleo.