miniatura|300x300px|Estrutura cristalográfica dun heterodímero dos receptores nuicleares PPAR-γ (verde) e RXR-α (cián) unidos a un ADN bicatenario (maxenta) e dúas moléculas do coactivador NCOA2 (vermello). O antagonista de PPAR-γ GW9662 e o agonista do ácido retinoico RXR-α represéntanse co modelo de recheo de espazos (carbono = branco, oxíxeno = vermello, nitróxeno = azul, cloro = verde).
En bioloxía molecular, os receptores nucleares son un tipo de proteínas que se encontran dentro das células que son responsables de detectar certas moléculas, como por exemplo as hormonas esteroides e tiroides. Como resposta á unión a estas moléculas, os receptores traballan conxuntamente con outras proteínas regulando a expresión de xenes específicos, controlando así o desenvolvemento, homeostase, e metabolismo do organismo.
Os receptores nucleares teñen a capacidade de unirse directamente ao ADN e regular a expresión de xenes adxacentes, polo que estes receptores se clasifican como factores de transcrición. A regulación da expresión xénica feita polos receptores nucleares xeralmente só ocorre cando está presente un ligando (unha molécula que afecta ao comportamento do receptor). Máis especificamente, a unión do ligando a un receptor nuclear dá lugar a un cambio conformacional no receptor, o cal, á súa vez, activa o receptor, o que ten como resultado a regulación da expresión xénica á alza ou á baixa.
Unha característica peculiar dos receptores nucleares, que os diferencia doutras clases de receptores, é a súa capacidade de interaccionar directamente co ADN e controlar a expresión do ADN xenómico. Como consecuencia, os receptores nucleares xogan un papel clave no desenvolvemento embrionario e na homeostase do adulto. Como se discute máis abaixo, os receptores nucleares poden clasificarsse de acordo co seu mecanismo de acción ou segundo a súa homoloxía.
Distribución entre as especies Os receptores nucleares son específicos dos animais e non se encontran en protistas, algas, fungos, ou plantas. Entre as primeiras liñas animais que apareceron na evolución con xenomas secuenciados, informouse da presenza de dous destes receptores na esponxa Amphimedon queenslandica, outros dous no ctenóforo Mnemiopsis leidyi catro no placozoo Trichoplax adhaerens e 17 no cnidario Nematostella vectensis. Atopáronse 270 receptores nucleares no nematodo C. elegans. Os humanos, ratos e ratas teñen respectivamente 48, 49, e 47 receptores nucleares.
Ligandos miniatura|475px|Estruturas de ligandos de receptores endóxenos seleccionados e os nomes dos receptores aos que se une cada un.
Entre os ligandos que se unen e activan os recptores nucleares están substancias lipófilas como as hormonas endóxenas, as vitaminas A e D, e perturbadores endócrinos xenobióticos. Como a expresión dun gran número de xenes está regulada por receptores nucleares, os ligandos que activan estes receptores poden ter profundos efectos sobre o organismo. Moitos destes xenes regulados están asociados con varias doenzas, o que explica por que as dianas moleculares de moitos fármacos son receptores nucleares (por exemplo nos Estados Unidos son o 13% dos fármacos aprobados pola FDA).
Certos receptores nucleares, denominados receptores orfos, non teñen ligandos endóxenos coñecidos (ou polo menos aceptados xeneralizadamente). Algúns destes receptores, como o FXR, LXR, e o PPAR únense a varios intermediarios metabólicos, como ácidos graxos, ácidos biliares e esterois con afinidade relativamente baixa. Estes receptores poden, por tanto, funcionar como sensores metabólicos. Outros receptores nuceares, como o CAR e o PXR parecen funcionar como sensores xenobióticos que regulan á alza a expresión de encimas citocromo P450 que metabolizan estes xenobióticos.
Estrutura
A maioría dos receptores nucleares teñen unha masa molecular entre 50.000 e 100.000 daltons.
Os receptores nucleares son de estrutura modular e conteñen os seguintes dominios estruturais:
(A-B) Dominio regulador N-terminal: Contén a función de activación 1 (AF-1) cuxa acción é independente da presenza do ligando. A activación transcricional de AF-1 é normalmente moi feble, pero non se sinerxiza con AF-2 no dominio E (véxase máis abaixo) para producir unha regulación á alza máis robusta da expresión xénica. O dominio A-B é moi variable en secuencia entre varios receptores nucleares. (C) Dominio de unión ao ADN (DBD): Un dominio moi conservado que contén dous dedos de zinc que se unen a secuencias específicas de ADN chamadas elementos de resposta a hormonas (HRE, do inglés hormone response element). (D) Rexión bisagra: Crese que é un dominio flexible que conecta o dominio de unión ao ADN (DBD) co dominio de unión ao ligando (LBD). Inflúe no tráfico intracelular e na distribución subcelular. (E) Dominio de unión ao ligando (LBD): Un dominio de secuencia moderadamente conservada e de estrutura moi conservada entre os diversos receptores nucleares. A estrutura do dominio de unión ao ligando (LBD) é un pregamento en sándwich de hélices alfa no cal hai tres helices alfa antiparalelas (o "recheo" do sándwich) que están flanqueadas por dúas hélices alfa nun dos lados e tres no outro lado (o "pan" do sándwich). A cavidade para a unión do ligando está no interior do LBD e xusto debaixo das tres hélices alfa antiparalelas do "recheo" do sándwich. Xunto co dominio de unión ao ADN, o dominio de unión ao ligando contribúe á interface de dimerización do receptor, e ademais, a el únense proteínas coactivatoras e correpresoras. O dominio de unión ao ligando tamén contén a función de activación 2 (AF-2), cuxa acción depende de que haxa un ligando unido. (F) Dominio C-terminal: Moi variable en secuencia entre diversos receptores nucleares.
Os dominios N-terminal (A/B), de unión ao ADN (C), e de unión ao ligando (E) están ben pregados independentemente e son estruturalmente estables, mentres que a rexión bisagra (D) e os dominios opcionais C-terminais (F) poden ser conformacionalmente flexibles e desordenados. As orientacións relativas dos dominios son moi diferentes se comparamos as tres estruturas cristalinas multidominio coñecidas; dous deles únense en DR1, e un únese en DR4.
miniatura|415px|Receptores Nucleares de Organización EstruturalArriba – Secuencia de aminoácidos esquemática en 1D dun receptor nuclear.Abaixo – Estruturas 3D das rexións do dominio de unión ao ADN (unido ao ADN) e do dominio de unión ao ligando (unido a unha hormona) do receptor nuclear. As estruturas ilustradas son do receptor de estróxenos. As estruturas experimentais do dominio N-terminal (A/B), rexión bisagra (D), e dominio C-terminal (F) non foron determinados e están representados en liñas descontinuas en vermello, púrpura e laranxa, respectivamente.
Mecanismo de acción miniatura|475px|Mecanismo de acción do receptor nuclear de tipo I. Esta figura ilustra o mecanismo du receptor nuclear (RN) de clase I que, en ausencia dun ligando, está localizado no citosol. A unión de hormonas ao RN desencadea a disociación de proteínas de shock térmico (HSP), a dimerización, e a translocación ao núcleo, onde o NR se une a unha secuencia específica de ADN chamada elemento de resposta a hormonas (HRE). O complexo ADN-receptor nuclear á súa vez recruta outras proteínas que son responsables da transcrición de ADN augas abaixo orixinando ARNm, que finalmente será traducido a proteínas, o que dá lugar a un cambio no funcionamento celular. miniatura|475px|Mecanismo de acción do receptor nuclear de tipo II. Esta figura ilustra o mecanismo de acción dun receptor nuclear (RN) de clase II, o cal, independentemente do estado de unión do ligando, está localizado no núcleo unido ao ADN. Nesta ilustración, o receptor nuclear que se mostra é o receptor de hormonas tiroides (TR) heterodimerizado ao RXR. En ausencia de ligando, o TR está unido á proteína correpresora. A unión de ligandos ao TR causa a disociación do correpresor e o recrutamento dunha proteína coactivadora, a cal, á súa vez, recruta proteínas adicionais como a ARN polimerase, que son responsables da transcrición de ADN augas abaixo formando ARN e finalmente proteínas, o cal ten como resultado un cambio no funcionamento da célula.
Os receptores nucleares (RN, ou, en inglés, NR) son proteínas multifuncionais que transducen sinais dos seus ligandos correspondentes. Os receptores nucleares poden clasificarse en dúas grandes clases segundo o seu mecanismo de acción e a distribución subcelular en ausencia de ligando.
As pequenas substancias lipófilas, como moitas hormonas naturais, poden difundir a través da membrana plasmática e únense a receptores nucleares localizados no citosol (os receptores nucleares de tipo I) ou no núcleo (os receptores nucleares de tipo II) da célula. A unión causa un cambio conformacional no receptor, o cal, dependendo da clase de receptor que sexa, desencadea unha fervenza de eventos augas abaixo da súa ruta, que dirixe os receptores nucleares aos sitios de regulación da transcrición do ADN, o que ten como resultado a regulación á alza ou á baixa da expresión xénica. Ademais, identificáronse outras dúas clases de receptores nucleares, que son os de tipo III, que son unha variante do tipo I, e os de tipo IV, que se poden unir ao ADN como monómeros.
En consecuencia, os receptores nucleares poden subdividirse nas seguintes clases segundo o seu mecanismo:
Tipo I A unión do ligando aos receptores nucleares de tipo I no citosol causa a disociación das proteínas de shock térmico, a homodimerización, a translocación (por transporte activo) desde o citoplasma ao núcleo celular, e a unión a secuencias específicas do ADN chamadas elementos de resposta a hormonas (HREs). Os receptores nucleares de tipo I únense a HREs que consisten en dúas rexións (dous "medios sitios") separados por un tramo de lonxitude variable de ADN, e o segundo destes medios sitios ten unha secuencia invertida con respecto ao primeiro (repetición invertida). Os receptores nucleares de tipo I inclúen os membros da subfamilia 3, como o receptor de andróxenos, receptores de estróxenos, receptor de glicocorticoides, e receptor de proxesterona.
Algúns dos receptores nucleares da subfamilia 2 poden unirse a HREs con repeticións directas en vez de con repeticións invertidas. Ademais, algúns receptores nucleares únense tanto a monómeros coma a dímeros, de maneira que só un único dominio de unión ao ADN do receptor se une a un único medio sitio do HRE. Estes receptores nucleares son considerados receptores orfos, dado que os seus ligandos endóxenos son aínda descoñecidos.
Despois, O complexo receptor/ADN recruta outras proteínas que transcriben o ADN augas abaixo a partir do HRE orixinando ARN mensaxeiros e finalmente proteínas, o que causa un cambio no funcionamento celular.
Tipo II Os receptores de tipo II, a diferenza dos de tipo I, quedan retidos no núcleo independentemente do estado de unión co ligando e ademais únense como heterodímeros (xeralmente co RXR) ao ADN. En ausencia de ligando, os receptores nucleares de tipo II están a miúdo en complexo con proteínas correpresoras. A unión de ligandos ao receptor nuclear causa a disociación do correpresor e o recrutamento de proteínas coactivadoras. As proteínas adicionais como a ARN polimerase recrútanse despois e únense ao complexo receptor nuclear/ADN que transcribe o ADN en ARNm.
Os receptores nucleares de tipo II inclúen principalmente á subfamilia 1, por exemplo o receptor do ácido retinoico, o receptor X retinoide e o receptor de hormonas tiroides.
Tipo III Os receptores nucleares de tipo III (principalmenre da subfamilia 2) parécense aos receptores de tipo I en que ambas as clases se unen ao ADN como homodímeros. Porén, os receptores nucleares de tipo III, a diferenza dos de tipo I, únense a HREs con repeticións directas en vez de a HREs con repeticións invertidas.
Tipo IV