miniatura|Lámina nuclear normal (a e b) e lámina nuclear mutante (c e d) dun paciente con HGPS, visualizada por inmunofluorescencia. Nótese a forma irregular e chea de vultos dos núcleos laminopáticos.
As laminopatías son un grupo de trastornos xenéticos raros causados por mutacións en xenes que codifican as proteínas que forman a lámina nuclear. Están incluídas dentro do termo xenérico máis amplo das patoloxías da envoltura nuclear (nuclear envelopathies) que se empezou a utilizar no ano 2000 para as doenzas asociadas con defectos da envoltura nuclear. Desde os primeiros informes sobre laminopatías de finais da década de 1990, incrementáronse as investigacións para descubrir en detalle a función vital exercida polas proteínas da envoltura nuclear na integridade da célula e os tecidos animais.
Síntomas As laminopatías e outras patoloxías da envoltura nuclear teñen síntomas clínicos moi variados, como a distrofia muscular esquelética ou cardíaca, lipodistrofia e diabetes, displasia, dermopatías ou neuropatías, leucodistrofia, e proxeria (envellecemento prematuro). A maioría destes síntomas aparecen despois do nacemento, tipicamente durante a infancia e a adolescencia. Porén, algunhas laminopatías poden orixinar unha morte temperá, e as mutacións da proteína lamina B (xene LMNB1) poden ser letais antes ou no momento do nacemento.
Xenética Os pacientes con laminopatía clásica teñen mutacións no xene que codifica a lamina A/C (xene LMNA).
Máis recentemente, as mutacións na lamina B (xene LMNB2) ou os defectos xenéticos que orixinan cambios na abundancia da lamina B identificáronse como causa de laminopatías.
As mutacións implicadas noutras patoloxías da envoltura nuclear atopáronse en xenees que codificaban proteínas que se unen ás laminas, como o receptor da lamina B (xene LBR), emerina (xene EMD) e proteína 3 que contén o dominio LEM (xene LEMD3) e os encimas que procesan as prelaminas, como a metaloproteinase de zinc STE24 (xene ZMPSTE24).
As mutacións causantes de laminopatías inclúen alelos recesivos e dominantes que presentan raras mutacións de novo que xeran alelos dominantes que non permiten que os seus portadores se reproduzan antes de morreren.
A patoloxía da envoltura nuclear coa frecuencia máis alta nas poboacións humanas é a distrofia muscular de Emery-Dreifuss causada por unha mutación ligada ao X no xene EMD que codifica a emerina e afecta a 1 persoa de cada 100.000.
Acción molecular As laminas son proteínas citoesqueléticas de filamentos intermedios que forman o armazón da lámina nuclear situada xusto debaixo da cara nuclear da envoltura nuclear nas células animais. Están unidas á membrana da envoltura nuclear por medio de áncoras de farnesil e pola interacción coas proteínas da membrana nuclear interna como o receptor da lamina B e a emerina. A lámina nuclear parece ser unha adaptación á mobilidade nos animais, xa que os organismos sésiles como as plantas ou os fungos carecen de laminas, e os síntomas de moitas laminopatías inclúen defectos musculares. As mutacións neses xenes poderían orixinar defectos na ensamblaxe dos filamentos e na súa unión á envoltura nuclear, o que pon en perigo a estabilidade da envoltura nuclear en células e tecidos con estrés físico como as fibras musculares, ósos, pel e tecido conectivo.
O ARN mensaxeiro producido a partir do xene LMNA sofre splicing alternativo e é traducido ás laminas A e C. A lamina A sofre farnesilación para unir así unha áncora de membrana á proteína. Esta versión da proteína tamén se denomina prelamina A. A prelamina A farnesilada é procesada posteriormente a lamina A madura por unha metaloproteinase que retira os últimos 15 aminoácidos e a súa cisteína farnesiada. Isto permite que a lamina A se disocie da membrana da envoltura nuclear e realice a súa funcións no núcleo. As mutacións que causan laminopatías interfiren con estes procesos a diferentes niveis.
Mutacións As mutacións de cambio de sentido (cambia un aminoácido) nos dominios de cola e bastón da lamina A/C son a causa dun amplo conxunto de trastornos xenéticos, que suxiren que a proteína lamina A/C contén dominios funcionais distintos que son esenciais para o mantemento e integridade de diferentes liñaxes de células. A interacción entre a lamina A e a proteína da envoltura nuclear emerina parece ser crucial nas células musculares, xa que certas mutacións na lamina que imitan mutacións na emerina causan a distrofia muscular de Emery-Dreifuss. Diferentes mutacións orixinan alelos negativos dominantes e recesivos. As mutacións no dominio bastón da lamina que causan unha incorrecta localización da lamina A e a emerina danse en pacientes con formas dominantes autosómicas de distrofia muscular e cardiomiopatías.
A maioría das mutacións na lamina B parecen ser letais, e as mutacións na lamina B1 causan a morte ao nacer en ratos. En 2006, identificáronse mutacións de cambio de sentido na lamina B2 en pacientes cunha lipodistrofia parcial adquirida.
A mutación máis común na lamina A/C é a substitución homocigótica Arg527His (a arxinina substitúe á histidina na posición 527) no exón 9 do xene LMNA. Outras mutacións coñecidas son Ala529Val e Arg527His/Val440Met. Ademais, algunhas mutacións como Arg527Cys, Lys542Asn, Arg471Cys, Thr528Met/Met540Thr, e Arg471Cys/Arg527Cys, Arg527Leu dan lugar a unha displasia mandibuloacral con características similares ás da proxeria.
Defectos de splicing As mutacións que causan proxeria presentan defectos no splicing do ARNm de LMNA, polo que producen unha proteína lamina A anormal, tamén coñecida como proxerina. As mutacións activan un sitio de empalme críptico no exón 11 do xene, e dese modo causan a deleción do sitio de procesamento da prelamina A. Isto ten como resultado unha acumulación de proxerina que non pode madurar a lamina A, o que produce un núcleo con forma anormal. O splicing incorrecto leva tamén a unha perda parcial ou completa do exón 11 e produce unha prelamina A truncada na dermopatía restritiva letal neonatal.
Defectos de procesamento Como a metaloproteinase STE24 é necesaria para procesar a prelamina A en lamina A madura, as mutacións neste xene que eliminan a actividade de protease causan defectos similares aos das laminopatías orixinados pola prelamina A con sitios de procesamento truncados. Os síntomas nos pacientes coa mutación ZMPSTE24 van desde displasia mandibuloacral, aspecto proxeroide, e lipodistrofia xeneralizada ata dermopatía restritiva letal infantil.
Efectos de dosificación de xenes No caso da leucodistrofia autosómica dominante, a doenza está asociada cunha duplicación do xene da lamina B LMNB1. A dosificación exacta da lamina B nas células parece ser esencial para a integridade nuclear, xa que un incremento da expresión da lamina B causa un fenotipo dexenerativo en Drosophila e orixina unha morfoloxía nuclear anormal.
Anticorpos autoinmunes Os anticorpos contra a lamina B foron implicados en doenzas autoinmunes e posiblemente están implicadas na esclerose múltiple.
Tratamento e desenvolvemento de fármacos Actualmente, non hai curación para as laminopatías e os tratamentos son en gran medida sintomáticos e de mantemento. A terapia física e a cirurxía ortopédica correctiva poden ser de axuda para pacientes con distrofia muscular. Os problemas cardíacos que aparecen nalgunhas laminopatías poden necesitar a colocación dun marcapasos cardíaco. O tratamento das neuropatías pode incuír medicación contra os ataques epilépticos e a espasticidade.
Os recentes progresos realizados no descubrimento dos mecanismos moleculares da formación de proxerina tóxica en laminopatías que causan un envellecemento prematuro abriron un campo para o desenvolvemento de tratamentos dirixidos a unha diana molecular. A farnesilación da prelamina A e a súa forma patolóxica proxerina lévaa a cabo o encima farnesil transferase. Poden utilizarse inhibidores da farnesil transferase (FTIs) eficazmente para reducir os síntomas en dous sistemas modelo de ratos para a proxeria e para reverter a morfoloxía nuclear anormal en cultivos celulares proxeroides. Dous FTIs orais, lonafarnib e tipifarnib, xa se están a usar como medicación antitumoral en humanos e poden converterse nunha vía para tratar os nenos que padecen proxeria laminopática. Os fármacos de bisfosfato que conteñen nitróxeno usados no tratamento da osteoporose reducen a produción de farnesildifosfato e dese modo tamén a farnesilación da prelamina A. Os ensaios que se fagan con estes fármacos poderían probar que son tamén útiles contra a proxeria. O uso de oligonucleótidos antisentido para inhibir a síntese da proxerina en célula afectadas é outra posible vía a seguir nas actuais investigacións sobre o desenvolvemento de fármacos antiproxerina.
Lista de laminopatías coñecidas e outras patoloxías da envoltura nuclear SíndromeOMIM IDSíntomasMutación enIdentificado enSíndrome de Werner atípica Proxeria cun aumento da gravidade comparada coa síndrome de Werner normal Lamina A/C 2003Síndrome de Barraquer-Simons Lipodistrofia Lamina B 2006Síndrome de Buschke-Ollendorff Displasia esquelética, lesións cutáneas Proteína 3 que contén o dominio LEM (proteína de unión á lamina) 2004Cardiomiopatía, dilatada, con miopatía de cuadríceps Cardiomiopatía Lamina A/C 2003Enfermidade de Charcot-Marie-Tooth, axonal, tipo 2B1 Neuropatía Lamina A/C 2002Distrofia muscular de Emery-Dreifuss, ligada ao X (EDMD) Distrofia muscular esquelética e cardíaca Emerina (proteína de unión á lamina) 1996, 2000Distrofia muscular de Emery-Dreifuss, dominante autosómica (EDMD2) Distrofia muscular esquelética e cardíaca Lamina A/C 1999Distrofia muscular de Emery-Dreifuss, autosómica recesiva (EDMD3) Distrofia muscular esquelética e cardíaca Lamina A/C 2000Lipodistrofia parcial familiar de tipo Dunnigan (FPLD) Diabetes lipoatrófica Lamina A/C 2002Displasia de Greenberg Displasia esquelética Receptor da lamina B 2003Síndrome de proxeria de Hutchinson-Gilford (HGPS) Proxeria Lamina A/C 2003Leucodistrofia, desmielinizante, de comezo na idade adulta, dominante autosómica (ADLD) Trastorno de desmielinización progresiva que afecta ao sistema nervioso central Lamina B (duplicación xénica en tándem) 2006Distrofia muscular da cinturas tipo 1B (LGMD1B) Distrofia muscular de cadeiras e ombreiros, cardiomiopatía Lamina A/C 2000Lipoatrofia con diabetes, esteatose hepática, cardiomiopatía hipertrófica, e pápulas leucomelanodérmicas (LDHCP) Diabetes lipoatrófica, fígado graxo, cardiomiopatía hipertrófica, lesións cutáneas Lamina A/C 2003Displasia mandibuloacral con lipodistrofia de tipo A (MADA) Displasia e lipodistrofia Lamina A/C 2002Displasia mandibuloacral con lipodistrofia de tipo B (MADB) Displasia e lipodistrofia Metaloprotease de zinc STE24 (encima procesador da prelamina) 2003Anomalía de Pelger-Huet (PHA) Mielodisplasia Receptor da lamina B 2002Enfermidade de Pelizaeus-Merzbacher, de comezo na idade adulta, autosómica dominante Leucodistrofia Lamina B 2006Dermopatía restritiva, letal Dermopatía Lamina A/C ou metaloprotease de zinc STE24 (encima procesador da prelamina) 2004
Notas
Véxase tamén Ligazóns externas GeneReview/NIH/UW Cardiomiopatía dilatada relacionada con LMNA
Categoría:Doenzas xenéticas