O metabolismo dos ácidos graxos é o conxunto dos procesos metabólicos nos que interveñen ou están estreitamente relacionados cos ácidos graxos, unha familia de moléculas dentro dos macronutrientes lipídicos. Estes procesos poden dividirse en dous grandes ramas: (1) procesos catabólicos que xeran enerxía, e (2) procesos anabólicos que proporcionan os bloques de construción que cómpren para sintetizar outros compostos.
No catabolismo, os ácidos graxos son metabolizados para producir enerxía, principalmente en forma de adenosín trifosfato (ATP). Cando se comparan con outra clase de macronutrientes (carbohidratos e proteínas), os ácidos graxos contidos nos lípidos renden máis enerxía por gramo, cando son completamente oxidados a CO2 e auga por medio da beta-oxidación e o ciclo do ácido cítrico. Os ácidos graxos (principalmente en forma de triglicéridos) son, por tanto, a principal forma de almacenamento de combustible na maioría de animais e, en menor medida, nas plantas.
No anabolismo, os ácidos graxos intactos son importantes precursores de triglicéridos, fosfolípidos, segundos mensaxeiros, hormonas e corpos cetónicos. Por exemplo, os fosfolípidos que forman as bicapas de fosfolípidos que constitúen as membranas (plasmática, nuclear, membranas de orgánulos) da célula orixínanse a partir de ácidos graxos e outros compoñentes. Noutras rutas metabólicas os ácidos graxos son modificados para formar outros compostos como segundos mensaxeiros e hormonas locais. As prostaglandinas fórmanse a partir de ácido araquidónico almacenado na membrana plasmática e probablemente son as hormonas de acción local mellor coñecidas.
Catabolismo dos ácidos graxos
miniatura|250px|Unha ilustración diagramática do proceso da lipólise (nun adipocito) inducida por niveis altos de adrenalina e baixos de insulina en sangue. A adrenalina únese a un receptor beta-adrenérxico na membrana celular do adipocito, o que causa a xeración na célula de AMPc. O AMPc activa unha proteín quinase, que fosforila e activa unha lipase sensible a hormona do adipocito. Esta lipase corta o enlace entre os ácidos graxos e o glicerol nos triglicéridos da graxa almacenada na pinga de graxa que ten o adipocito. Os ácidos graxos libres e o glicerol son liberados no sangue. Porén, estudos máis recentes mostraron que a triglicerido adiposo lipase ten primeiro que converter os triglicéridos en diglicéridos, e que a lipase sensible a hormona converte os diglicéridos en monoglicéridos e ácidos graxos libres. Os monoglicéridos son hidrolizados pola monoglicérido lipase. A actividade da lipase sensible a hormona é regulada polas hormonas circulantes insulina, glicagón, noradrenalina, e adrenalina, como se mostra no diagrama.
miniatura|250px|Diagrama do transporte de ácidos graxos libres polo sangue unidos á albumina do plasma, a súa difusión a través da membrana da célula usando un transportador de proteínas e a súa activación, usando ATP, para formar acil-CoA no citosol. A ilustración neste diagrama é dun ácido graxo de 12 carbonos; porén, a maioría dos ácidos graxos no plasma humano son de 16 ou 18 átomos de carbono.
miniatura|250px|Ilustración diagramática da transferencia dunha molécula de acil-CoA a través da membrana interna da mitocondria pola carnitina-acil-CoA transferase (CAT). A cadea acilo ilustrada é de 12 carbonos, pero a maioría dos ácidos graos do plasma humano son de 16 ou 18 carbonos. A CAT é inhibida por altas concentracións de malonil-CoA (o primeiro paso encamiñado á síntese de ácidos graxos) no citoplasma. Isto significa que a síntese de ácidos graxos e o catabolismo de ácidos graxos non poden ocorrer simultaneamente nunha célula.
miniatura|250px|Diagrama da beta-oxidación dunha molécula de acil-CoA na matriz mitocondrial. Durante este proceso fórmase unha molécula de acil-CoA que é 2 carbonos máis curta do que era ao principio do proceso. Os outros produtos de cada ciclo beta-oxidativo son o acetil-CoA, a auga e 5 moléculas de ATP, e isto repítese ata que toda a molécula de acil-CoA queda reducida a un conxunto de moléculas de acetil-CoA.
Os ácidos graxos almacénanse como triglicéridos nos depósitos de graxa do tecido adiposo, formados por células chamadas adipocitos, que teñen no seu interior unha gran pinga de graxa. Entre as comidas son liberados deses depósitos do seguinte xeito:
Lipólise. A separación das cadeas de ácido graxo do glicerol ao que estaban unidas na súa forma de almacenamento de triglicéridos (as graxas), lévana a cabo as lipases. Estas lipases son activadas por niveis altos de adrenalina e glicagón no sangue (ou de noradrenalina segregada polo nervios simpáticos no tecido adiposo), causados polo declive dos niveis de glicosa despois das comidas, o cal simultaneamente diminúe o nivel de insulina no sangue. Unha vez liberados do glicerol, os ácidos graxos entran no sangue, que os transporta polo corpo unidos á seroalbumina. Os ácidos graxos de cadea longa entran nas células metabolizadoras (é dicir a maior parte das células do corpo menos os eritrocitos e neuronas do sistema nervioso central) por medio de proteínas de transporte específicas, como a familia de proteínas transportadoras de ácidos graxos SLC27 (do inglés solute carriers, transportadoras de solutos). Os eritrocitos non conteñen mitocondrias e, por tanto, son incapaces de metabolizar os ácidos graxos; os tecidos do sistema nervioso central non poden usar os ácidos graxos malia conteren mitocondrias, porque os ácidos graxos de cadea longa (a diferenza dos ácidos graxos de cadea media) non poden cruzar a barreira hematoencefálica e pasar aos fluídos intersticiais que bañan as súas células. Unha vez dentro da célula, a acilo graxo de cadea longa-CoA ligase cataliza a reacción entre unha molécula de ácido graxo e un ATP (que se degrada a AMP e pirofosfato inorgánico) para dar un acilo graxo-adenilato, o cal despois reacciona con coencima A libre para dar unha molécula de acilo graxo-CoA. Para que o acil-CoA entre na mitocondria utilízase a lanzadeira da carnitina: O acil-CoA é transferido ao grupo hidroxilo da carnitina por acción da carnitina palmitoiltransferase I, localizada na cara citosólica da membrana mitocondrial externa e da interna. A acil-carnitina é enviada ao interior por unha carnitina-acilcarnitina translocase, á vez que a carnitina se envía fóra. A acil-carnitina é convertida de novo en acil-CoA pola carnitina palmitoiltransferase II, localizada na cara interior da membrana mitocondrial interna. A carnitina liberada envíase de volta ao citosol conforme un acil-CoA é enviado á matriz mitocondrial. A beta-oxidación da matriz mitocondrial corta despois as cadeas carbonadas longas dos ácidos graxos (en forma de moléculas de acil-CoA) nunha serie de unidades de dous carbonos de (acetato), o cal, combinado co coencima A forma moléculas de acetil-CoA, que se condensa con oxalacetato para formar citrato ao "principio" do ciclo do ácido cítrico. É conveniente considerar esta reacción como un "punto de inicio", xa que proporciona o combutible (o acetil-CoA) ao ciclo do ácido cítrico, que será convertido en CO2 e H2O con liberación de enerxía, almacenada como ATP, durante o propio ciclo e na posterior fosforilación oxidativa.
Brevemente, os pasos na beta-oxidación son os seguintes:
Deshidroxenación pola acil-CoA deshidroxenase, rendendo 1 molécula de FADH2 Hidratación pola enoíl-CoA hidratase Deshidroxenación pola 3-hidroxiacil-CoA deshidroxenase, rendendo 1 molécula de NADH + H+ Corte pola tiolase, rendendo 1 molécula de acetil-CoA e un ácido graxo que agora quedou acurtado en 2 carbonos (formando un novo acil-CoA máis pequeno). Esta reacción da beta-oxidación é repetida ata que o ácido graxo foi completamente reducido a acetil-CoA ou, no caso dos ácidos gaxos con número impar de carbonos, a acetil-CoA e unha molécula de propionil-CoA por molécula de ácido graxo. Cada corte beta-oxidativo da molécula de acil-CoA finalmente rende 5 moléculas de ATP na fosforilación oxidativa.[http://pharmaxchange.info/press/2013/10/oxidation-of-odd-carbon-chain-length-fatty-acids/ Oxidation of odd carbon chain length fatty acids]Oxidation of unsaturated fatty acids O acetil-CoA producido pola beta-oxidación entra no ciclo do ácido cítrico mitocondrial ao combinarse co oxalacetato para formar citrato. Acoplado á fosforilación oxidativa isto ten como resultado a completa degradación do acetil-CoA en CO2 e auga. A enerxía liberada neste proceso é capturada en forma dunha molécula de GTP e 11 de ATP por molécula de acetil-CoA oxidada. Ese é o destino do acetil-CoA sempre que ocorre a beta-oxidación de ácidos graxos, excepto baixo certas circunstancias no figado. Despois, o propionil-CoA é convertido en succinil-CoA pola propionil-CoA carboxilase (PCC) dependente de biotina e a metilmalonil-CoA mutase (MCM) dependente de vitamina B12, secuencialmente. O succinil-CoA convértese primeiro en malato e despois en piruvato, onde é despois transportado á matriz para entrar no ciclo do ácido cítrico.
No fígado o oxalacetato pode ser total ou parcialmente desviado á vía gliconeoxénica durante o xaxún, a inanición, nas dietas baixas en carbohidratos, exercicios extenuantes prolongados e na diabetes mellitus tipo 1 non controlada. Baixo estas circunstancias, o oxalacetato é deshidroxenado a malato, o cal é despois tomado polas mitocondrias das células do fígado para ser convertido en glicosa no citioplasma dos hepatocitos, desde onde se libera ao sangue. Por tanto, no fígado o oxalacetato non está dispoñible para a condensación co acetil-CoA cando se estimulou unha gliconeoxénese significativa polas concentracións sanguíneas baixas (ou ausentes) de insulina e altas de glicagón. Baixo estas condicións, o acetil-CoA é desviado á formación de acetoacetato e beta-hidroxibutirato. O acetoacetato, o beta-hidroxibutirato e o seu produto de degradación espontánea, a acetona, denomínanse corpos cetónicos. As cetonas son liberadas polo fígado ao sangue. Todas as células con mitocondrias poden captar cetonas do sangue e reconvertelas en acetil-CoA, que poden despois utilizarse como combustible no ciclo do ácido cítrico, xa que ningún outro tecido pode desviar o seu oxalacetato á vía gliconeoxénica da maneira en que ocorre no fígado. A diferenza dos ácidos graxos libres, as cetonas poden cruzar a barreira hematoencefálica e están, por tanto, dispoñibles como combustible para as células do sistema nervioso central, actuando como substitutas da glicosa, da cal estas células normalmente sobreviven. A aparición de altos niveis de cetonas no sangue durante a inanición, dietas baixas en carbohidratos, exercicios fortes prolongados ou diabetes mellitus tipo 1 incontrolada coñécese como cetose, a cal, na súa forma extrema, na diabetes mellitus tipo 1 fóra de control denomínase cetoacidose.
O glicerol liberado por acción da lipase é fosforilado pola glicerol quinase no fígado (o único tecido no que ocorre esta reacción), e o glicerol 3-fosfato resultante é oxidado a dihidroxiacetona fosfato. O encima glicolítico triosa fosfato isomerase converte este composto en gliceraldehido 3-fosfato, o cal é oxidado na glicólise, ou convertido en glicosa na gliconeoxénese.
Os ácidos graxos como fonte de enerxía miniatura|300px|Exemplo dun triglicérido con ácidos graxos insaturados. Parte esquerda: glicerol, parte dereita de arriba a abaixo: ácido palmítico (saturado), ácido oleico (insaturado), ácido alfa-linolénico (insaturado). Fórmula química: